パイオニア要素

パイオニア因子は、凝縮したクロマチンに直接結合できる転写因子です。転写にプラスにもマイナスにも作用し、他の転写因子やヒストン修飾酵素のリクルートやDNA メチル化の制御に重要です。2002 年に、凝縮したクロマチンのヌクレオソーム DNA 上の標的部位に結合し、肝形成中に遺伝子活性の能力を付与できる因子として初めて発見されました。^{[1]パイオニア因子は、}細胞分化 の開始と細胞特異的遺伝子の活性化に関与しています。この特性は、ヒストンフォールドドメインを含む転写因子 (フォークヘッドボックス(FOX) ^[2]およびNF-Y ^{[3] ) や、DNA 結合に}ジンクフィンガーを使用する他の転写因子(Groucho TLE、Gal4、および GATA) に見られます。^{[2] [4]}

真核細胞は、そのゲノムを密集したクロマチンとヌクレオソームに凝縮します。この能力により、活発に転写されている遺伝子のみに核内のスペースが確保され、不必要な遺伝子や有害な遺伝子が転写されなくなります。これらの凝縮領域へのアクセスは、ヒストン修飾のバランスをとるか、クロマチン自体を緩めることができるパイオニア因子を直接使用するか、または他の因子を募集するフラグとして使用して、クロマチンリモデリングによって行われます。パイオニア因子は、転写装置の組み立てに必ずしも必要ではなく、他の因子に置き換えられた後に解離する場合があります。

パイオニア因子は、ATPに依存しないプロセスで凝縮したクロマチンを直接開くことで、転写に積極的に影響を与えることもできます。^{[2] [3]} これは、フォークヘッドボックス因子（リンカーH1ヒストンのDNA結合ドメインを模倣した翼状ヘリックスDNA結合ドメインを含む^[5]）、およびNF-Y（NF-YBおよびNF-YCサブユニットには、コアヒストンH2A / H2Bのヒストンフォールドドメインに類似したヒストンフォールドドメインが含まれる^[6]）に共通の特徴です。

ヒストン H1との類似性は、フォークヘッド因子が、ヌクレオソームに巻き付けられた DNA の片側のみの主溝と相互作用することによってクロマチンに結合できることを説明しています。^{[5] [7]} フォークヘッドドメインには、リンカーヒストンとは異なり、配列特異性を付与するヘリックスもあります。^{[5] [8]} C 末端は、リンカーヒストンよりもヌクレオソームの周囲での移動性が高く、ヌクレオソームの位置を変えてヌクレオソームのランドスケープを効果的に再配置します。^[7] このヌクレオソームの活発な再配置により、他の転写因子が利用可能な DNA に結合できるようになります。甲状腺細胞の分化では、FoxE が甲状腺ペルオキシダーゼプロモーターの凝縮したクロマチンに結合し、 NF1 が結合できるように開きます。^[9]

NF-Y は、 NF-YA、NF-YB、およびNF-YCサブユニットからなるヘテロ三量体複合体である。NF-Y/DNA 複合体の主要な構造的特徴は、DNA 結合ドメインを含むサブユニットNF-YAのマイナーグルーブ相互作用であり、これにより DNA が約 80° 曲がる。NF-YB と NF-YC は、非特異的なヒストンフォールドドメインと DNA の接触を介して DNA と相互作用する。^[6] NF-YA のユニークな DNA 結合モードと、NF-YB/NF-YC の非特異的 DNA 結合のヌクレオソームのような特性により、隣接するヌクレオソームが外側にスライドするのに十分な空間的制約が課され、他の転写因子の近くの認識部位がアクセス可能になる。^[3]

パイオニア因子は、細胞が凝縮したクロマチン内の特定の遺伝子に他の転写因子をリクルートするためのブックマークとして機能することで、受動的に機能します。これは、エンハンサーがすでにパイオニア転写因子に結合しているため、転写前開始複合体の組み立てに向けて有利なスタートを切るため、細胞を迅速に応答させるためのプライミングに重要です。 ホルモン応答は、エストロゲン受容体などのこのプライミング方法を使用して細胞内で急速に誘導されることがよくあります。^[10] プライミングのもう1つの形式は、エンハンサーが活性化パイオニア因子と抑制パイオニア因子に同時に結合する場合です。このバランスは、因子の1つが解離することで崩れる可能性があります。肝細胞の分化では、活性化パイオニア因子FOXA1がリプレッサーgrg3をリクルートし、分化プロセスの後半でリプレッサーがダウンレギュレーションされるまで転写を防止します。^[11]
直接的な役割では、パイオニア因子はエンハンサーに結合し、クロマチンを直接変更する活性化複合体をリクルートできます。クロマチンの変化により親和性が変化し、パイオニア因子の親和性が低下して、より親和性の高い転写因子に置き換えられます。これは細胞が遺伝子をオンにするメカニズムであり、グルココルチコイド受容体リクルート修飾因子で観察され、その後活性化エストロゲン受容体に結合する部位が変更され、「おとり商法」メカニズムと呼ばれています。^[12]

パイオニア因子は、活性化または抑制ヒストン修飾酵素をリクルートし、特定のシステイン残基を保護することでCpG メチル化を制御することにより、エピジェネティック因子を調節することで、転写に対して最も広範囲な効果を発揮します。これは、細胞分化プロセス中の転写のタイミングを制御する効果があります。

ヒストン修飾は、クロマチン密度を一時的に調整するメカニズムとしてよく研究されている。パイオニア因子は、特定のエンハンサーに結合し、その特定の遺伝子にヒストン修飾酵素をフラグ付けすることで、この役割を果たすことができる。抑制性のパイオニア因子は、クロマチンをさらに引き締めるヒストンを修飾する因子をリクルートすることで転写を阻害することができる。これは、遺伝子発現を特定の細胞タイプに限定するために重要であり、細胞分化が始まったときにのみ除去されなければならない。FoxD3 は、 B細胞およびメラノサイト細胞の分化経路の両方の抑制因子として関連付けられており、結合した場所で抑制性のヒストン修飾を維持し、分化を開始するためにこれを克服する必要がある。^{[13] [14]パイオニア因子は、転写を活性化するヒストン修飾のリクルートにも関連する可能性がある。}モノメチル化およびジメチル化 でH3K4を修飾する酵素は、転写の増加に関連しており、パイオニア因子に結合することが示されている。^[10] B細胞の分化において、PU.1は、造血幹細胞をB細胞またはマクロファージ系統に分化させるH3K4me1修飾を活性化するための特定のヒストンにシグナルを送るために必要です。^[15] FoxA1結合は、多能性幹細胞の神経分化中にHSK4me2を誘導し^[16]、DNAメチル化の喪失も誘導します。^[17] SOX9は、毛包癌および基底細胞癌の発生時にエンハンサーが開く前に、ヒストン修飾酵素MLL3およびMLL4をリクルートしてH3K4me1を沈着させます。 ^[18]

パイオニア因子は、DNAメチル化の制御を通じて転写や分化にも影響を及ぼす。CpGアイランドおよびシトシン残基に結合するパイオニア因子は、メチル基転移酵素へのアクセスをブロックする。多くの真核細胞はプロモーター内にCpGアイランドを持っており、メチル化によって改変されると転写を制御する能力に悪影響を与える可能性がある。^{[19]この現象は、CpGアイランドを持たないプロモーターでも見られ、単一のシトシン残基はさらなる細胞分化までメチル化から保護されている。一例は、} Alb1エンハンサー のシトシン残基のメチル化を防ぐFoxD3で、肝臓での後のFoxA1のプレースホルダーとして機能し、慢性リンパ性白血病 の遺伝子のCpGアイランドでも機能する。^{[21]メチル化状態の安定した制御のために、他のほとんどの転写因子とは異なり、シトシン残基は有糸}分裂 中に覆われ、メチル化を防ぐ。研究によると、有糸分裂中に間期FoxA1結合部位の15％が結合していることが示されています。^[22] シトシンメチル化の保護はすぐに除去できるため、シグナルが存在すると急速に誘導することができます。

よく研究されている先駆因子ファミリーは、転写に悪影響を及ぼすことが多い Groucho 関連 (Gro/TLE/Grg) 転写因子です。これらのクロマチン結合ドメインは、最大 3～4 個のヌクレオソームにまたがります。これらの大きなドメインは、さらなるタンパク質相互作用の足場となり、Grg3 に結合することが示されている FoxA1 などの他の先駆因子のクロマチンも変更します。^[23] GATAファミリーやグルココルチコイド受容体などのジンクフィンガーDNA 結合ドメイン を持つ転写因子。^[10] ジンクフィンガードメインはヌクレオソームにうまく結合しないようで、FOX 因子によって置換される可能性があります。^[22]

皮膚表皮では、SOXファミリー転写因子SOX9も毛包細胞の運命を制御する先駆因子として機能し、表皮幹細胞を毛包の運命に再プログラムすることができる。^[24]

細胞外シグナルに反応して細胞の種類を分化させるパイオニア因子の能力は、ホルモン依存性癌の潜在的な構成要素として研究されてきた。エストロゲンやIGFIなどのホルモンは、パイオニア因子の濃度を高め、転写の変化につながることが示されている。^{[25] FoxA1、} PBX1、TLE、AP2ɣ、GATA因子2 / 3 / 4 、PU.1 などの既知のパイオニア因子は、ホルモン依存性癌と関連付けられている。FoxA1は、エストロゲンとアンドロゲンを介した肝発癌に必要であり、別のパイオニア因子GATA3と同様に、ER + 内腔乳癌を定義する遺伝子である。 [ ^{10 ] [25]} 特にFOXA1は、乳癌転移の90%と転移性前立腺癌の89%で発現している。^{[25] [26]} 乳がん細胞株MCF-7では、エストロゲンの有無にかかわらず、FoxA1がエストロゲン受容体結合部位の50％に結合していることが判明した。パイオニア因子の高発現は予後不良と関連しているが、乳がんではFoxA1がより強い転帰と関連している。^[25]
パイオニア因子とがんの相関関係は、将来的な治療標的化につながっている。MCF-7乳がん細胞株のノックダウン研究では、パイオニア因子FoxA1とAP2ɣを減少させるとERシグナル伝達が減少することが判明した。 [ ^{4] [25]}細胞生存経路RasとPPI3K/AKT/IKKを抑制するFoxO3とFoxM を含む他のフォークヘッドタンパク質もがんと関連付けられている。 ^{[27] FoxO3aまたはその標的を活性化する}パクリタキセル、イマチニブ、ドキソルビシン などの薬剤が使用されている。パイオニア活性を持つ関連因子を調節する改変は、パイオニア因子をノックダウンすると健康な細胞の系統経路が変化して毒性効果をもたらす可能性があるため、初期段階では興味深いトピックです。^[25]