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| 名前 | |
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| IUPAC名
3a-ヒドロキシ-6-メチル-1-フェニル-2,3-ジヒドロピロロ[2,3- b ]キノリン-4-オン
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| その他の名前
( S )-ブレビスタチン、(-)-ブレビスタチン
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| ケムスパイダー |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ２ | |
| モル質量 | 292.338 グラムモル−1 |
| 外観 | 黄色の実線 |
| 10μM | |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
インフォボックス参照
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ブレビスタチンは、主にミオシンIIに特異的なミオシン阻害剤である。[1] [2]研究においては、心筋ミオシン、非筋ミオシンII、骨格筋ミオシンを阻害するために広く使用されている。ブレビスタチンは、心臓の光学マッピングに特に有用であり、[3]最近では心筋細胞培養での使用により、細胞生存時間が改善された。[4] [5]しかし、その細胞毒性や青色光不安定性、水への溶解度が低いことなどの有害な特性により、その適用はしばしば困難である。[6] [7]最近、化学設計によってその適用性が改善され、その誘導体はブレビスタチンの限界を克服した。[2] [8]例えば、パラニトロブレビスタチンとパラアミノブレビスタチンは光安定性であり、細胞毒性も蛍光性もない。[7] [9]
作用機序と生物学的効果
ブレビスタチンはミオシンATPase活性を阻害し、その結果アクチンミオシンに基づく運動を阻害する。これは、主にアクチン分離構造において、ミオシンのヌクレオチド結合ポケットとアクチン結合溝の中間に結合します。[10]このタイプの阻害はアクチンミオシンミオフィラメントを弛緩させ、いくつかの生物学的効果をもたらします。
ブレビスタチンは、メラノーマ細胞培養においてブレブの形成を阻害するため[11] 、その名が付けられました。細胞レベルでは、ブレビスタチンは細胞質分裂も阻害し[11] 、有糸分裂紡錘体の形成を阻害する可能性もあります。 [12]細胞の移動は、他の条件に応じて促進または阻害されます。[13]ニューロンでは、ブレビスタチンは神経突起の伸展を促進することがわかっています。[14]臓器レベルでは、ブレビスタチンは骨格筋[15]または心筋の収縮を停止します。[16]ブレビスタチンは、ミオシンヘッドがらせん状になっており、互いに相互作用しますが、アクチンとは相互作用しない、ミオフィラメントの超弛緩状態を安定化させることもわかっています。[17] [18] [19]
不利な特性
いくつかの物理化学的欠陥により、ブレビスタチンを特定の用途における化学ツールとして使用することが妨げられている。[2]
光不安定性
青色光を照射すると、ブレビスタチンは化合物の構造変化により不活性となり、活性酸素の発生を伴う光毒性を示す[20] [6] [21]。
蛍光
ブレビスタチンは比較的強い蛍光体です。水に溶解すると420 nmで吸収し、490 nmで発光しますが、DMSO中または心臓組織を通して灌流すると、約430 nmで吸収し、約560 nmで発光します。[22]そのため、高濃度ではその蛍光がGFPイメージングやFRET実験を妨げます。[7]ブレビスタチンの濃度を6.25 uMに下げると、単離した成体マウスの心筋細胞でFRETイメージングが可能になります。 [5]
細胞毒性
ブレビスタチンとの長期インキュベーションは、ミオシン阻害効果とは無関係に、細胞損傷および細胞毒性を引き起こします。
この光不安定性、光毒性、蛍光により、ブレビスタチン処理されたサンプルの生体内イメージングは不可能になります。
ミオシン特異性
ブレビスタチンは、非筋ミオシンIIAおよびIIB、心筋ミオシン、骨格筋ミオシンおよび平滑筋の強力な阻害剤であるが、ミオシンI、VおよびXは阻害しない。[23] [24] [25]以下の表は、さまざまなミオシンアイソフォームに対するブレビスタチンの IC50データをまとめたものである。
デリバティブ
ブレビスタチン骨格の構造活性相関研究の主な目的は、化学的または薬理学的ツールとして使用するために、物理化学的特性とATPase阻害効力を改善することです。優れた特性を持ついくつかの類似体が開発されており、それらの最適な使用に関するガイドラインが記載されています。[2] [8]
パラ-ニトロブレビスタチン
2014年に開発された非蛍光、非光毒性、非細胞毒性の誘導体。[7]そのミオシン阻害特性はブレビスタチンと類似している（ウサギ骨格筋ミオシンS1 IC50=0.4 μM、Dictyostelium discoideumミオシンIIモータードメインIC50=2.3 μM、ヒトβ心筋ミオシンサブフラグメント1 IC50=13 μM、[37]ニワトリ骨格筋ミオシンの重メロミオシンフラグメントIC50=0.4 μM [37]）。ミオシンIIA-GFPを発現する生きた樹状細胞を用いた蛍光イメージング実験に効果的に使用されている[38]
パラ-アミノブレビスタチン
2016年に開発された水溶性ブレビスタチン誘導体[9]は、その高い水溶性（約400 uM）により、生体内研究への応用が可能です。パラアミノブレビスタチンは、ブレビスタチンよりもわずかに弱いミオシン阻害剤（ウサギ骨格筋ミオシンS1の場合IC50=1.3 μM、Dictyostelium discoideumミオシンIIモータードメインの場合IC50=6.6 μMで最大90%の阻害のみ）であり、非蛍光性、光安定性、細胞毒性も光毒性もありません。
アジドブレビスタチン
2012年に開発された光反応性ミオシン阻害剤。 [39]光親和性標識（PAL）によって阻害剤アジドブレビスタチンを標的に共有結合させることで、ミオシンの永久阻害を達成できる可能性がある。簡単に言えば、紫外線照射により、アジドブレビスタチンのアリールアジド部分が反応性ニトレンを形成する。[40]この反応を利用して、阻害剤とミオシンの間に共有結合を形成する。
アジドブレビスタチンは2光子照射にも敏感であり、共有結合架橋は2光子励起顕微鏡によっても生成される可能性があるため、アジドブレビスタチンは分子タトゥーに適している。[41]
（ス)-ニトロブレビスタチン
この誘導体は、ブレビスタチンの光安定性を高め、蛍光を低下させるために 2005 年に開発されました。[42] (S)-ニトロブレビスタチンは、450～490 nm での長期照射に対して確かに安定しており、蛍光生細胞イメージングに効果的に使用されています。[43]しかし、ニトロ置換によりミオシンへの親和性が大幅に低下しました (非筋肉ミオシン IIA の場合、IC 50 = 27 μM)。[42]多くの場合、溶解度が低いため、(S)-ニトロブレビスタチンでミオシンを完全に阻害することはできません。これは、単離された成体マウス心筋細胞の FRET イメージングに効果的です。[5]
(+)-ブレビスタチン
(+)-ブレビスタチン（または( R )-ブレビスタチン）は、ブレビスタチンの不活性エナンチオマーであり[1]、ATPase活性を最大10％阻害します。[44]研究では、ブレビスタチンのミオシン以外の毒性効果を確認するための対照治療に有用な化合物です。
その他の派生商品
ブレビスタチン骨格は、ミオシンアイソフォームの特異性を最適化したり、阻害特性を改善したり、構造活性相関をマッピングしたりするために、いくつかの方法で改変されてきました。最適化の主要なステップには、2008年のLucas-Lopezらによる研究[45]と2017年のVerhasseltらによる研究が含まれます。[46] [47] [48] [49]後者の研究には、骨格のAリングとCリングの改変も含まれています。
パラ-クロロブレビスタチン
光安定性、非蛍光性、光毒性の誘導体。蛍光はブレビスタチンの1%未満で、ミオシン阻害特性はブレビスタチンと同様。光毒性はブレビスタチンよりもさらに強い。[7]
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