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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | KDM1A、AOF2、BHC110、KDM1、LSD1、CPRF、リジン脱メチル化酵素1A | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：609132; MGI : 1196256;ホモロジーン: 32240;ジーンカード：KDM1A; OMA :KDM1A - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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リジン特異的ヒストン脱メチル化酵素1A （LSD1）は、リジン（K）特異的脱メチル化酵素1A（KDM1A）としても知られ、ヒトではKDM1A遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5] LSD1はフラビン依存性モノアミン酸化酵素であり、モノメチル化リジンとジメチル化リジン、具体的にはヒストン3、リジン4（H3K4）を脱メチル化できます。ヒストンH3K9やTP53などの報告されている他のメチル化リジン基質は、生化学的に検証されていません。[6]この酵素は、卵母細胞の成長、胚形成、造血、組織特異的分化 において重要な役割を果たします。[7] LSD1は最初に発見されたヒストン脱メチル化酵素ですが、それ以来30を超えるヒストン脱メチル化酵素が報告されています。[8]
構造
この遺伝子は、SWIRM ドメイン、FAD結合モチーフ、およびアミン酸化酵素ドメインを含む核タンパク質をコード化します。このタンパク質は、ヒストン脱アセチル化酵素および DNA メチルトランスフェラーゼ 1を含むいくつかの複合体の構成要素であり、これらはすべて遺伝子転写の抑制に関連しています。現在では、LSD1 複合体がこれらのさまざまな酵素活性を介して協調的なヒストン修飾スイッチを仲介し、それがヒストン「リーダー」によって認識されることがわかっています。K4 でのヒストン H3 のメチル化は、DNA の転写とその複製の両方に影響する可能性があります。
触媒のメカニズムとタンパク質の機能
LSD1 (リジン特異的脱メチラーゼ 1) は、FAD 依存性酸化反応を介して、ヒストン H3K4me2 をH3K4me1または H3K4me0 に特異的に除去しますが、H3K4me3 は除去しません。
LSD1 触媒反応の最初のステップは、酸化状態の FAD によって H3K4 側鎖 N-メチルのメチルから水素化物を抽出し、安定したメチレンイミニウムイオンを生成することです。次に、これが水分子によって加水分解されて不安定な近接末端ヒドロキシルアミンが生成され、これが急速に分解して脱メチル化リジン H3K4 分子とホルムアルデヒドが生成されます。還元状態の FAD は分子状酸素と反応して共有結合モノヒドロペルオキシド付加物を形成し、これが水によって加水分解されて過酸化水素が生成され、より安定した FAD 酸化 (休止) 状態が再生されます。FAD 依存性アミン酸化酵素の活性部位にある高度に保存されたリジン (LSD1 の Lys661) がこの反応を補助すると考えられています。したがって、全体的な反応化学量論では、水と酸素による N-メチル基の変換により、ホルムアルデヒド、過酸化水素、および生成物 NH 末端の分子が生成されます。
LSD1 は、必要な安定化πシステムの形成に不可欠な N 中心の孤立電子対が不足しているため、最初のイミニウム種を形成できないため、H3K4 トリメチル (N-トリメチルリジン) を脱メチル化できません。
このメカニズムを考慮すると、Lys661Ala 置換を伴う変異 LSD1 は、LSD1 とさまざまな基質との相互作用に悪影響を与える可能性は低く、むしろフラビンのリサイクル効率が低下し、その後、FAD 結合部位のその面の周囲に非特異的に結合した代替水によって進行すると考えられます。したがって、K661 に影響を与える変異は、ある程度の脱メチル化活性を保持します。
5 Å 解像度の LSD1 の構造でも、タンパク質間相互作用が LSD1 タワーおよび SWIRN 領域にどれほど広範囲に広がっているかが明確に示されています。
LSD1タンパク質の機能を調べる方法の1つは、特定のサイレンシングRNA、いわゆるsiRNAノックダウンを使用してKDM1A mRNAを減少させることです。 [9]この方法による機能喪失は、造血幹細胞と造血前駆細胞の両方が、自己複製と完全に分化した血液細胞への成熟のためにLSD1に依存していることを示しています。LSD1と転写因子GFI1Bの相互作用は、幹細胞の複製と自己複製のバランス、および巨核球-赤血球前駆細胞の巨核球への成熟を制御するために特に重要です。
「ノックダウン」法の補完的な方法は、LSD1 の薬理学的阻害です。ボメデムスタットなどの多くの阻害剤は、LSD1 の足場機能を無効にするのではなく、酵素活性と、LSD1 複合体が SNAIL ファミリーの転写因子、特に GFI1 と GFI1B に結合する能力を阻害します。したがって、これらの薬理学的阻害剤は、LSD1-GFI1B または LSD1-GFI1 相互作用の破壊が治療の目的である血液疾患の治療において、最も臨床的に有用です。
インタラクション
LSD1 は細胞および発達に特異的な方法で多くの異なるタンパク質結合パートナーを持っています。その酵素活性と足場としての機能は、細胞の状況に応じて重要です。実際、急性骨髄性白血病(AML) では、LSD1 とGFI1Bの相互作用が白血病誘発細胞の増殖に必要であることが明確に実証されましたが、LSD1 脱メチル化酵素活性はこの表現型には必須ではありませんでした。[10]
LSD1はNuRD複合体のサブユニットであり、乳がんの転移に関連する遺伝子発現プログラムに関与している。[11] LSD1と核GSK3βの相互作用が特定のがんの進行を促進するという証拠もある。核GSK3βのレベルが高いと、LSD1と脱ユビキチン化酵素USP22の結合が促進され、LSD1の分解が妨げられ、LSD1が高レベルで蓄積することがわかった。LSD1の蓄積は、神経膠芽腫、白血病、骨肉腫などの特定のがんの腫瘍進行と相関している。[12]
開発における役割
LSD1は、精子と卵子が結合して受精卵を形成するときに起こるエピジェネティックな「再プログラミング」において重要な役割を果たしているようです。 [13] [14] KDM1Aの欠失は、胚性幹細胞の成長と分化を阻害します。[15]マウスの相同遺伝子であるKdm1aの欠失は、胚致死表現型を示し、胚は妊娠7.5日目を超えて成長しません。[16] [17]
臨床的意義
上述のように、いくつかの癌において、LSD1の発現レベルが高いほど転帰が不良であることに相関関係があり、LSD1阻害が抗腫瘍療法の一部となり得ることを示唆している。[18] [19] KDM1Aは、膀胱癌、肺癌、および大腸癌で過剰発現していることがわかっている。[20] LSD1阻害剤は、進展型小細胞肺癌、去勢抵抗性前立腺癌、および急性髄性白血病の治療薬として臨床試験が行われている。[21] [22]ボメデムスタット、イアダデムスタット、フェネルジン、プルロデムスタット、セクリデムスタット、およびトラニルシプロミンなどのLSD1触媒阻害剤は、急性髄性白血病などの造血悪性腫瘍、およびボメデムスタットの場合は骨髄増殖性腫瘍の治療薬として臨床開発中である。[21] LSD1は血小板を産生する骨髄細胞である巨核球の成熟に重要であることから、LSD1は本態性血小板血症の治療薬として適しており、現在イマゴバイオサイエンス社が ボメデムスタットの適応症として開発中である。
突然変異
KDM1Aの新規変異は、発達遅延を伴う3人の患者で報告されており、ヒストンH3K4メチルトランスフェラーゼであるSETD1Aの機能喪失変異が統合失調症のリスクに寄与するという報告を補完している。 [23] [24]記録されている変異はすべてミスセンス置換である。[25] [26] [27] LSD1が癌で変異していることはまれである。
参照
参考文献
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)にあるリジン特異的脱メチル化酵素 1、ヒト
- PDBe-KBのUniProt : O60341 (リジン特異的ヒストン脱メチル化酵素 1A)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。