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| 臨床データ | |
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| 商号 | ボトックス、ミオブロック、ジュヴォー、その他 |
| その他の名前 | BoNT、ボトックス |
| バイオシミラー | アボツリヌス毒素A、ダキシボツリヌス毒素A、ダキシボツリヌス毒素A-lanm、エバボツリヌス毒素A、インコボツリヌス毒素A、レチボツリヌス毒素A、レチボツリヌス毒素A-wlbg、[1]オナボツリヌス毒素A、プラボツリヌス毒素A、リラボツリヌス毒素A、リマボツリヌス毒素B |
| AHFS / Drugs.com |
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| メドラインプラス | a619021 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 筋肉内、皮下、皮内 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 識別子 | |
| CAS番号 |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| ECHA 情報カード | 100.088.372 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 6760 H 10447 N 1743 O 2010 S 32 |
| モル質量 | 149 323 .05 グラムモル−1 |
  （これは何ですか？）（確認） | |
| ボントキシリシン | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 3.4.24.69 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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ボツリヌス毒素、またはボツリヌス神経毒素（一般にボトックスと呼ばれる）は、ボツリヌス菌および関連種によって産生される神経毒性 タンパク質である。 [24]神経筋接合部の軸索終末からの神経伝達物質アセチルコリンの放出を阻害し、弛緩性麻痺を引き起こす。[25]この毒素はボツリヌス中毒を引き起こす。[26]この毒素は医療および美容目的で商業的にも使用されている。[27] [28]ボツリヌス毒素はアセチルコリン放出阻害剤であり、神経筋遮断剤である。[1] [23]
ボツリヌス毒素の主な7つのタイプは、A型からG型（A、B、C1、C2、D、E、F、G）と名付けられています。[27] [29]時折、新しいタイプが発見されます。[30] [31] A型とB型は人間に病気を引き起こす可能性があり、商業的にも医療的にも使用されています。[32] [33] [34] C型からG型はあまり一般的ではありません。E型とF型は人間に病気を引き起こす可能性があり、他のタイプは他の動物に病気を引き起こします。[35]
ボツリヌス毒素は、科学的に知られている毒素の中で最も強力なものの一つである。[36] [37]中毒は、傷や腸の感染の結果として自然に発生する場合もあれば、食物中に形成された毒素を摂取することによって発生する場合もある。A型毒素の推定ヒトの致死量の中央値は、静脈内または筋肉内投与で1.3～2.1 ng /kg 、吸入で10～13 ng/kg、経口摂取で1000 ng/kgである。[38]
医療用途
ボツリヌス毒素は多くの治療適応症の治療に使用されていますが、その多くは承認された医薬品ラベルの一部ではありません。[28]
筋肉のけいれん
ボツリヌス毒素は、脳性麻痺[32]、[33]脳卒中後痙縮[39]脊髄損傷後痙縮[40] 頭頸部痙縮[41] まぶた[26] 膣[42] 手足、顎、声帯[43] など、筋肉の過剰な動きを特徴とする多くの疾患の治療に使用されています。同様に、ボツリヌス毒素は、食道[44] 、顎[45] 、下部尿路および膀胱[46] 、または肛門裂傷を悪化させる可能性のある肛門の締め付け[47] などの筋肉の緊張を緩和するために使用さ れます。ボツリヌス毒素は、難治性の過活動膀胱に効果があるようです。[ 48 ]
その他の筋肉障害
斜視は、眼球の位置がずれていることでも知られ、眼球を回転させる筋肉の働きの不均衡によって引き起こされます。この症状は、強く引っ張る筋肉、または病気や外傷によって弱くなった筋肉に逆らって引っ張る筋肉を弱めることによって緩和できる場合があります。毒素注入によって弱くなった筋肉は数ヶ月後に麻痺から回復するため、注射を繰り返す必要があるように思われるかもしれませんが、筋肉は慢性的に保持されている長さに適応するため、[49]麻痺した筋肉が拮抗筋によって伸ばされると、その筋肉は長くなり、拮抗筋は短くなり、永続的な影響が生じます。[50]
2014年1月、ボツリヌス毒素は、成人の脳卒中に伴う下肢痙縮による足首運動制限の治療薬として、英国の医薬品・医療製品規制庁によって承認されました。 [51] [52]
2016年7月、米国食品医薬品局（FDA）は、2歳以上の小児患者の下肢痙縮の治療薬として、アボボツリヌス毒素A（ディスポート）の注射剤を承認した。[53] [54]アボボツリヌス毒素Aは、小児下肢痙縮の治療薬としてFDAが承認した最初のそして唯一のボツリヌス毒素である。[55]米国では、FDAが処方薬のラベルの文言と、製薬会社がどの病状に対してその薬を販売できるかを承認している。しかし、処方者は希望する病状に自由に処方することができ、これを適応外使用ともいう。[56]ボツリヌス毒素は、乳児内斜視を含むいくつかの小児病状に適応外使用されている。[57]
過度の発汗
アボボツリヌス毒素Aは、外用薬では治療できない腋窩多汗症の治療薬として承認されている。 [43] [58]
片頭痛
2010年にFDAは慢性片頭痛の予防的治療にボツリヌス毒素の筋肉内注射を承認した。[59]しかし、ボツリヌス毒素注射の反復性片頭痛に対する使用はFDAによって承認されていない。[60]
化粧品としての使用
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美容用途では、ボツリヌス毒素は顔のしわ、特に顔の上部3分の1のしわを軽減するのに比較的安全で効果的であると考えられています[61] 。 [62]市販の形態は、 AllerganからBotox Cosmetic/Vistabel 、GaldermaとIpsenからDysport/Azzalure 、MerzからXeomin/Bocouture、EvolusからJeuveau/Nuceivaというブランド名で販売されており、製造元は韓国のDaewoongです。 [63]眉間のしわ（目の間にある「11の線」）に対するボツリヌス毒素注射の効果は通常2〜4か月持続しますが、製品によって異なり、患者によっては6か月以上の長い持続期間を経験することもあります。[62]顔のしわの下の筋肉にボツリヌス毒素を注射すると、それらの筋肉が弛緩し、その結果、その上の皮膚が滑らかになります。[62]シワの滑らかさは通常、注射後3～5日で目に見えて現れ、最大の効果は注射後1週間で現れます。[62]筋肉は、滑らかになった外観を維持するために繰り返し治療することができます。[62]
ダキシボツリヌス毒素A（Daxxify）は、2022年9月に米国で医療用として承認されました。[23] [64]中等度から重度の眉間のしわ（眉間のしわ）の一時的な改善に適応があります。[23] [64] [65]ダキシボツリヌス毒素Aは、アセチルコリン放出阻害剤および神経筋遮断剤です。[23] FDAは、中等度から重度の眉間のしわのある成人609人を対象とした2つの臨床試験（試験GL-1およびGL-2）の証拠に基づいてダキシボツリヌス毒素Aを承認しました。[64]試験は米国とカナダの30施設で実施されました。[64]両方の試験には、中等度から重度の眉間のしわのある18歳から75歳の参加者が登録されました。[64]参加者は眉間の筋肉内の5箇所にダキシボツリヌス毒素Aまたはプラセボを1回筋肉内注射した。[64]ダキシボツリヌス毒素Aの最も一般的な副作用は、頭痛、まぶたの垂れ下がり、顔面筋の衰弱である。[64]
レチボツリヌス毒素A（レティボ）は、2024年2月に米国で医療用として承認されました。[1] [66]中等度から重度の眉間のしわを一時的に改善することが適応です。[1] [67] FDAは、有効性と安全性評価のために、眉間の中等度から重度のしわのある1,271人の参加者を対象とした3つの臨床試験（BLESS I [NCT02677298]、BLESS II [NCT02677805]、BLESS III [NCT03985982]）の証拠に基づいてレチボツリヌス毒素Aを承認しました。[66]これらの試験は、米国と欧州連合の31の施設で実施されました。[66] 3つの試験はすべて、中等度から重度の眉間のしわのある18歳から75歳の参加者を登録しました。[66]参加者は、眉間の筋肉内の5箇所にレチボツリヌス毒素Aまたはプラセボを1回筋肉内注射しました。[66]レチボツリヌス毒素Aの最も一般的な副作用は、頭痛、まぶたや眉の垂れ下がり、まぶたのけいれんでした。[66]
他の
ボツリヌス毒素は、過度の発汗、[58] 神経障害性疼痛、[68]および一部のアレルギー症状[43]を含む神経過活動障害の治療にも使用されます。これらの用途に加えて、ボツリヌス毒素は慢性疼痛の治療に使用することが評価されています。[69]研究では、ボツリヌス毒素を関節炎の肩関節に注入すると、慢性疼痛を軽減し、可動域を改善できることが示されています。[70]脳性麻痺の子供の上肢および下肢の筋肉へのボツリヌス毒素Aの使用は安全です。[32] [33]
副作用
ボツリヌス毒素は一般的に臨床現場では安全であると考えられていますが、その使用により重篤な副作用が起こる可能性があります。最も一般的なのは、ボツリヌス毒素が間違った筋肉群に注射されたり、注射部位から時間が経つにつれて拡散したりして、意図しない筋肉に一時的な麻痺を引き起こすことです。[71]
美容目的での使用による副作用は、一般的に顔面筋の予期せぬ麻痺によって生じます。これには、部分的な顔面麻痺、筋力低下、嚥下障害が含まれます。ただし、副作用は直接的な麻痺に限定されず、頭痛、インフルエンザ様症状、アレルギー反応も含まれる場合があります。[72]美容治療が数ヶ月しか持続しないのと同様に、麻痺の副作用も同じくらいの期間続くことがあります。[73]少なくともいくつかのケースでは、これらの影響は治療後数週間で消失すると報告されています。[74]注射部位のあざは毒素の副作用ではなく、投与方法によるもので、医師が注射部位に圧力をかければ予防できると報告されています。あざができると、特定のケースでは7～11日間続くと報告されています。[75]顎の咬筋に注射すると、筋肉の機能が失われ、固形物を噛む力が失われたり低下したりすることがあります。[72]高用量を継続すると、筋肉が萎縮したり強度が低下したりすることがあります。研究によれば、ボトックスを中断すると筋肉が再生することが分かっている。[76]
治療目的での使用による副作用は、注射する場所や注射する毒素の量によって、はるかに多様です。一般的に、治療目的での使用による副作用は、美容目的での使用時に生じる副作用よりも重篤な場合があります。これらは重要な筋肉群の麻痺から生じる可能性があり、不整脈、心臓発作、場合によっては発作、呼吸停止、死亡を含むことがあります。[72]さらに、美容目的での使用で一般的な副作用は、嚥下障害、筋力低下、アレルギー反応、インフルエンザ様症候群など、治療目的での使用でもよく見られます。[72]
これらの副作用の発生を受けて、FDAは2008年に、治療薬としてのボツリヌス毒素の潜在的な危険性を一般に通知した。すなわち、毒素は注射部位から離れた部位に広がり、意図しない筋肉群を麻痺させる可能性があり、特に脳性麻痺の治療を受けている子供の筋肉のけいれんの治療に使用した場合である。[77] 2009年に、FDAは、市販のボツリヌス毒素製品に、注射部位から広がる可能性があることを警告する囲み警告を追加すると発表した。[78] [ 79] [80] [81]しかし、脳性麻痺の子供に対するボツリヌス毒素Aの臨床使用は、副作用が最小限で安全であることが証明されている。[32] [33]さらに、FDAは、製品に互換性がなく、適切に使用するには異なる用量が必要であることを強調するために、いくつかのボツリヌス毒素製品の名称変更を発表した。ボトックスとボトックスコスメティックにはオナボツリヌス毒素Aという一般名が与えられ、マイオブロックにはリマボツリヌス毒素Bという一般名が与えられ、ディスポートはアボボツリヌス毒素Aという一般名を維持した。[ 82] [78]これに伴い、FDAは医療従事者に対し、新しい薬名とそれぞれの承認された用途を繰り返し伝える通知を発行した。[83]カナダ保健省は2009年に同様の警告を発し、ボツリヌス毒素製品は体の他の部分に広がる可能性があると警告した。[84]
病気における役割
ボツリヌス中毒の原因は、ボツリヌス菌（嫌気性グラム陽性菌）が産生するボツリヌス毒素です。 [26]人間が毒素を摂取する最も一般的な原因は、ボツリヌス菌が増殖した不適切な缶詰食品を食べることです。しかし、毒素は感染した傷口から体内に入ることもあります。乳児の場合、細菌は腸内で増殖し、腸内でボツリヌス毒素を産生して、フロッピーベビー症候群と呼ばれる症状を引き起こすことがあります。[85]いずれの場合も、毒素はその後拡散し、神経や筋肉の機能を阻害します。重症の場合、毒素が呼吸器系や心臓を制御する神経を阻害し、死に至ることもあります。[24]
ボツリヌス中毒は、ギランバレー症候群、重症筋無力症、脳卒中などの疾患と類似しているため、診断が難しい場合があります。脳スキャンや脊髄液検査などの他の検査は、他の原因を除外するのに役立つ場合があります。ボツリヌス中毒の症状が早期に診断されれば、さまざまな治療を施すことができます。腸内に残っている汚染された食物を除去するために、浣腸や嘔吐を誘発することがあります。[86]創傷感染の場合、感染した物質を外科的に除去することがあります。[86]ボツリヌス抗毒素が利用可能であり、症状の悪化を防ぐために使用できますが、既存の神経損傷を元に戻すことはできません。重症の場合、呼吸不全の患者をサポートするために機械的呼吸が使用される場合があります。[86]神経損傷は時間の経過とともに、通常は数週間から数ヶ月かけて治癒します。[87]適切な治療を行えば、ボツリヌス中毒の致死率は大幅に低下します。[86]
ボツリヌス中毒の治療には、2種類のボツリヌス抗毒素製剤が利用できる。3価（血清型A、B、E）ボツリヌス抗毒素は、全抗体を使用して馬由来のものである。2つ目の抗毒素は7価ボツリヌス抗毒素（血清型A、B、C、D、E、F、G）であり、免疫原性が低くなるように改変された馬抗体から得られる。この抗毒素は、ボツリヌス中毒のすべての主要な株に対して有効である。[88] [31]
作用機序
ボツリヌス毒素は、神経の活性化に必要な主要なタンパク質を切断することで効果を発揮します。まず、毒素は神経伝達物質アセチルコリンを使用するニューロンのシナプス前表面に特異的に結合します。神経末端に結合すると、ニューロンは受容体を介したエンドサイトーシスによって毒素を小胞に取り込みます。[90]小胞が細胞の奥深くまで移動すると酸性化し、毒素の一部を活性化して小胞膜を通過して細胞質に押し出します。[24]ボツリヌス神経毒素は、異なるクラスの受容体（ガングリオシド、シナプトタグミン、SV2）を同時に認識します。[91]毒素は細胞質内に入るとSNAREタンパク質（標的膜結合区画との小胞融合を媒介するタンパク質）を切断し、アセチルコリン小胞が細胞内細胞膜に結合できなくなり、[90]細胞が神経伝達物質の小胞を放出するのを防ぎます。これにより神経シグナルが停止し、弛緩性麻痺を引き起こします。[24] [91]
毒素自体は細菌から一本鎖として放出され、自身のプロテアーゼによって切断されて活性化される。[43]活性型は、100 kDaの重鎖ポリペプチドと50 kDa の軽鎖ポリペプチドがジスルフィド結合で結合した2 本鎖タンパク質からなる。 [92]重鎖にはいくつかの機能を持つドメインが含まれており、シナプス前神経終末に特異的に結合するドメインと、液胞が酸性化するにつれて軽鎖が細胞質に移行するのを仲介するドメインがある。[24] [92]軽鎖は M27 ファミリーの亜鉛メタロプロテアーゼであり、毒素の活性部分である。軽鎖は宿主細胞の細胞質に移行し、融合を担う SNARE タンパク質ファミリーのメンバーである宿主タンパク質SNAP-25を切断する。切断されたSNAP-25は小胞と宿主細胞膜の融合を媒介することができず、軸索末端からの神経伝達物質アセチルコリンの放出を阻害する。[24]この阻害は毒素の活性が失われ、影響を受けた細胞によってSNAREタンパク質がゆっくりと再生されるにつれて徐々に解消される。[24]
7 つの毒素血清型 (A～G) は、伝統的にその抗原性によって区別されている。それらは、異なる三次構造と配列の違いを持っている。[92] [93]異なる毒素型はすべて SNARE ファミリーのメンバーを標的とするが、異なる毒素型は異なる SNARE ファミリーのメンバーを標的とする。[89] A、B、E の血清型はヒトボツリヌス中毒を引き起こし、A 型と B 型の活動は体内で最も長く持続する(数週間から数か月)。[92]既存の毒素型は組み換えられて「ハイブリッド」(モザイク、キメラ) 型を作り出すことができる。例としては、BoNT/CD、BoNT/DC、BoNT/FA があり、最初の文字は軽鎖型、最後の文字は重鎖型を示す。[94] BoNT/FA は、既存の抗毒素では中和できないと誤って考えられていたため、「BoNT/H」という名前でかなりの注目を集めた。[31]
ボツリヌス毒素は破傷風毒素と密接に関連している。この2つは総称してクロストリジウム神経毒素と呼ばれ、軽鎖はMEROPSによってファミリーM27に分類されている。[95] クロストリジウム神経毒素は、炭疽毒素やジフテリア毒素も含まれる、 より広いAB毒素ファミリーに属する。非古典的なタイプには、マウスに有毒で、おそらくヒトにも有毒なBoNT/X（ P0DPK1 ） [30]、牛の腸球菌で発見されたBoNT/J（A0A242DI27 ） [96] 、イネに定着するワイセラ・オリザエで発見されたBoNT/Wo（A0A069CUU9 ） [94]がある。
歴史
初期の記述と発見ボツリヌス菌
食中毒によるボツリヌス中毒の最も古い記録の一つは、1793年に現在のドイツのバーデン＝ヴュルテンベルク州にあるヴィルトバート村で発生した。地元の名物である血のソーセージを詰めた豚の胃袋を食べた13人が病気になり、6人が死亡した。ヴュルテンベルクでさらに致命的な食中毒の事例が発生したため、当局は1802年に燻製血のソーセージを食べないよう公に警告し、「ソーセージ中毒」の症例報告を集めた。[97] 1817年から1822年にかけて、ドイツの医師ユスティヌス・ケルナーは、広範な臨床観察と動物実験に基づいて、ボツリヌス中毒の症状に関する最初の完全な説明を発表した。彼は、毒素は嫌気性条件下で腐ったソーセージに発生し、生物学的物質であり、神経系に作用し、少量でも致命的であると結論付けた。[97]ケルナーは、この「ソーセージ毒素」が神経系の過剰活動によって引き起こされるさまざまな病気の治療に使用できるという仮説を立て、これが治療に使用できることを初めて示唆した。[98] 1870年、ドイツの医師ミュラーは、ソーセージ中毒によって引き起こされる病気を説明するために、ラテン語の「ソーセージ」を意味するbotulusからボツリヌス中毒という用語を作った。 [98]
1895年、ベルギーの微生物学者エミール・ファン・エルメンゲムは、現在ボツリヌス菌と呼ばれるものを発見し、この細菌が産生する毒素がボツリヌス中毒を引き起こすことを確認した。[99] 1895年12月14日、ベルギーのエルゼル村で、漬けハムや燻製ハムを食べた葬儀でボツリヌス中毒が大規模に発生し、3人が死亡した。汚染されたハムを調べ、それを食べて死亡した人々を解剖することで、ファン・エルメンゲムは嫌気性微生物を分離し、ボツリヌス菌と名付けた。[97]彼はまた、ハムの抽出物、分離された細菌培養物、細菌からの毒素抽出物を用いて動物実験を行った。これらから、細菌自体は食中毒ボツリヌス症を引き起こすのではなく、摂取後に病気を引き起こす毒素を産生するという結論に達した。[100]ケルナーとファン・エルメンゲムの研究の結果、ボツリヌス中毒は汚染された肉や魚だけが引き起こすと考えられていた。この考えは、1904年にドイツのダルムシュタットで缶詰の白豆が原因でボツリヌス中毒の発生が起こったときに否定された。1910年、ドイツの微生物学者J.ロイクスは、エレゼルスとダルムシュタットでの発生はボツリヌス菌の異なる株によって引き起こされ、毒素は血清学的に異なるという論文を発表した。 [97] 1917年、ボツリヌス菌はボツリヌス菌に改名された。これは、バチルスという用語は好気性微生物のグループのみを指すべきであり、クロストリジウムは嫌気性微生物のグループを説明するためにのみ使用されると決定されたためである。[99] 1919年、ジョージナ・バークは毒素-抗毒素反応を利用してボツリヌス菌の2つの株を特定し、A株とB株と名付けました。[99]
食品缶詰
1895年から1925年までの30年間、食品缶詰産業が年間10億ドル規模の産業に近づいたころ、ボツリヌス菌中毒は公衆衛生上の危険となりつつあった。スイス系アメリカ人の獣医学者カール・フリードリヒ・マイヤーはサンフランシスコのフーパー財団にセンターを設立し、そこで菌を培養して毒素を抽出する技術、また逆に菌の増殖と毒素生成を防ぎ、加熱により毒素を不活性化する技術を開発した。こうしてカリフォルニアの缶詰産業は守られた。[101]
第二次世界大戦
第二次世界大戦の勃発に伴い、メリーランド州フォート・デトリックでボツリヌス毒素の兵器化が研究された。カール・ラマンナとジェームズ・ダフ[102]は濃縮・結晶化技術を開発し、エドワード・J・シャンツはそれを用いて最初の臨床製品を作り出した。陸軍化学部隊が解散すると、シャンツはウィスコンシン州の食品研究所に移り、実験用に毒素を製造し、学術界に提供した。
ボツリヌス毒素の作用機序（神経終末からの神経伝達物質アセチルコリンの放出を阻害する）は20世紀半ばに解明され、[103]現在でも重要な研究テーマとなっています。ほぼすべての毒素治療は、さまざまな体の組織におけるこの効果に基づいています。
斜視
眼筋障害（斜視）を専門とする眼科医は、眼球運動に対する個々の筋肉の寄与を評価する診断技術として、局所麻酔薬の EMG 誘導注射法（活性化した筋肉からの電気信号である筋電図を使用して注射を誘導する）を開発しました。[ 104]斜視手術は頻繁に繰り返す必要があったため、さまざまな麻酔薬、アルコール、酵素、酵素阻害剤、ヘビ神経毒を使用した非外科的注射治療法の研究が行われました。最終的に、ジョンズホプキンス大学のダニエル B. ドラクマンのヒヨコの研究に触発されて、[105] アラン B. スコットと同僚は、ボツリヌス毒素をサルの外眼筋に注射しました。[106]その結果は驚くべきもので、数ピコグラムで標的の筋肉に限定された麻痺が長時間にわたって副作用なく誘発されました。
凍結乾燥、アルブミン緩衝化、無菌性、効力、安全性の確保などの技術を開発した後、スコットはFDAに治験薬の使用を申請し、サンフランシスコの研究室でボツリヌスA型神経毒素の製造を開始した。彼は1977年に最初の斜視患者に注射し、1980年にその臨床的有用性を報告し、[107]すぐに数百人の眼科医にEMG誘導注射の訓練を行い、彼はこの薬剤をオクリナム（「アイアライナー」）と名付けた。
1986年、スコットのボツリヌス毒素のマイクロ製造業者兼販売業者であるオキュリナム社は製造物責任保険に加入できず、薬を供給できなくなった。供給が枯渇すると、定期的な注射に頼っていた人々は絶望した。責任問題が解決するまでの4か月間、アメリカの眼瞼痙攣患者は注射を受けるためにカナダの眼科センターを訪れた。[108]
240人の研究者が収集した数千人のデータに基づいて、オキュリナム社（すぐにアラガン社に買収された）は、成人の斜視と眼瞼けいれんの治療薬として米国で臨床使用するためにオキュリナムを販売するためのFDA承認を1989年に取得した。アラガン社はその後、ボトックスという商標を使い始めた。[109]この最初の承認は、1983年の米国孤児薬法に基づいて与えられた。[110]
化粧品
ボツリヌス毒素A型の額のしわの軽減と除去に対する効果は、カリフォルニア州サクラメントの形成外科医リチャード・クラーク医学博士によって初めて説明され、発表されました。1987年、クラークは、フェイスリフト手術中に額の左側が麻痺した後、額の右側の筋肉のみが機能することで生じた外観の損傷を除去するという課題に直面しました。この患者はフェイスリフトで見た目を良くしたいと望んでいましたが、奇妙なことに、右額の眉毛は上がり、左眉毛は垂れ下がっていました。また、麻痺のため、左側は完全に滑らかであるのに対し、右額には常に深い表情じわがありました。クラークは、ボツリヌス毒素が斜視の乳児の治療に安全に使用されていることを知っていたため、FDAにボツリヌス毒素を使用して、正常に機能する右額の筋肉の動いてしわを麻痺させ、額の両側が同じように見えるようにする実験を要請し、承認されました。美容整形手術の美容上の合併症を治療するためにボツリヌス毒素を美容目的で使用したこの研究と症例報告は、しわの特定の治療に関する最初の報告であり、1989年にPlastic and Reconstructive Surgery誌に掲載されました。 [111]アメリカ形成外科学会誌の編集者は、「美容目的での毒素の使用について最初に記述されたのは、1989年のClarkとBerrisによるものである」と明言しています。[112]
同じく 1987 年、ブリティッシュ コロンビア州バンクーバーの医師、ジーン カラザースとアラステア カラザースは、眼瞼痙攣の患者が目の周りと顔の上部に注射を受けた場合、眉間のしわ (眉間のしわ) も減少することに気づきました。アラステア カラザースは、当時、他の研究者もこの効果に気づき、ボツリヌス毒素の美容的可能性について議論していたと報告しています。[113]他の研究者とは異なり、カラザースはボツリヌス毒素を美容に使用する可能性について話すだけではありませんでした。彼らは、眉間のしわだけが気になる、それ以外は正常な個人を対象に臨床研究を行いました。彼らは 1987 年から 1989 年にかけて研究を行い、1990 年の米国皮膚外科学会年次総会で結果を発表しました。彼らの研究結果は、その後 1992 年に発表されました。[114]
慢性疼痛
ウィリアム・J・バインダーは2000年に、顔の周りに美容注射を受けた人は慢性的な頭痛が軽減したと報告した。[115]これは当初、筋肉の緊張が軽減したことによる間接的な影響だと考えられていたが、現在では毒素が末梢の疼痛受容神経伝達物質の放出を阻害し、片頭痛の原因となる中枢疼痛処理システムを抑制することが分かっている。[116] [117]
社会と文化
経済
アメリカ形成外科学会によると、2018年現在[アップデート]、ボツリヌス毒素注射は最も一般的な美容整形手術であり、米国では740万件の手術が行われています。[118]
ボツリヌス毒素製品の世界市場は、化粧品用途を中心に、2018年までに29億ドルに達すると予測されている。ボツリヌス毒素製品が含まれる顔面美容市場は、同じ期間に47億ドル（米国では20億ドル）に達すると予測されている。[119]
米国市場
2020年には、4,401,536件のボツリヌス毒素A型処置が実施されました。[120] 2019年のボツリヌス毒素市場は31億9,000万米ドルの規模でした。[121]
ボトックスの費用
ボトックスの費用は、一般的に投与する単位数（1単位あたり平均10～30ドル）または領域（200～1000ドル）によって決まり、医師の専門知識、クリニックの場所、単位数、治療の複雑さによって異なります。[122]
保険
米国では、医療目的のボトックスは、医師が医学的に必要であると判断すれば通常保険でカバーされ、過活動膀胱（OAB）、神経疾患による尿失禁、頭痛や偏頭痛、顎関節症、成人の痙縮、成人の頸部ジストニア、重度の腋窩多汗症（または体の他の部位）、眼瞼痙縮、上肢または下肢の痙縮など、さまざまな医学的問題がカバーされています。[123] [124]
多汗症
過度の発汗に対するボトックスはFDAの承認を受けている。[71]
化粧品
美容目的のボトックス注射の標準的な部位には、顔面や、笑う、しかめ面、目を細める、眉を上げるなどの日常的な筋肉の収縮や表情によって小じわやシワができる部位などがある。これらの部位には、眉間の眉間部分、額の横じわ、目の周りのカラスの足跡、さらには広頸筋の過活動によって首の周りにできる円形の帯などが含まれる。[125]
バイオテロ
ボツリヌス毒素はバイオテロに使用される可能性のある物質として認識されている。[126]ボツリヌス毒素は目、粘膜、呼吸器、損傷した皮膚から吸収される。[127] ボツリヌス毒素の作用は神経ガスの作用とは異なり、ボツリヌス中毒の症状は比較的ゆっくりと（数日かけて）現れるのに対し、神経ガスの作用は一般的にはるかに急速である。神経への曝露（アトロピンとプラリドキシムの注射でシミュレート）はボツリヌス毒素の毒性メカニズムを増強し、死亡率を上昇させるという証拠がある。[128] 検出に関しては、NBC検出装置（M-8紙やICAMなど）を使用するプロトコルでは、ボツリヌス毒素を含むサンプルを検査しても「陽性」は示されない。[129]ボツリヌス毒素中毒の診断を治療的に確認するため、または死亡調査の証拠を提供するために、ボツリヌス毒素はヒトの体液の免疫測定によって定量されることがある。中毒者の血清濃度は1ミリリットルあたり12～24マウスLD50単位であることが検出された。[130]
1980年代初頭、ドイツとフランスの新聞は、警察がパリのバーダー・マインホフギャングの隠れ家を捜索し、ボツリヌス毒素を作るボツリヌス菌が入ったフラスコのある仮設の研究室を発見したと報じた。その後、この報道は誤りであることが判明し、そのような研究室は発見されなかった。[131]
ブランド名
市販の形態は、ボトックス（オナボツリヌス毒素A）[19] [82] [132]、ディスポート/アザルール（アボボツリヌス毒素A）[82] [133]、レティボ（レチボツリヌス毒素A）[1] [2] [134]、ミオブロック（リマボツリヌス毒素B）[21] [82]、ゼオミン/ボクチュール（インコボツリヌス毒素A）[135]、ジュヴォー（プラボツリヌス毒素A）[136] [63]というブランド名で販売されている。
ボツリヌス毒素Aは、ジュヴォー、ボトックス、ゼオミンというブランド名で販売されています。ボツリヌス毒素Bは、ミオブロックというブランド名で販売されています。[21]
米国では、ボツリヌス毒素製品は、治療用と化粧品用の両方で、さまざまな企業によって製造されている。米国のサプライヤーは、2011年に自社の資料で、1グラム未満のボツリヌス毒素原料で「世界中の政府機関が承認した25の適応症に対する世界の需要を供給できる」と報告した。 [137]ボツリヌス毒素B型製品であるMyoblocまたはNeuroblocは、米国ワールドメッズの子会社であるソルスティスニューロサイエンスによって製造されている。ガルデルマが英国で製造するA型毒素の治療用製剤であるアボボツリヌス毒素Aは、米国およびその他の国で局所性ジストニアの治療および特定の化粧品用途に認可されている。[83]レチボツリヌス毒素A（レティボ）は、2024年2月に米国で医療用として承認された。 [1]
米国の主要3社以外にも、数多くのボツリヌス毒素製造会社が知られている。ドイツのメルツ社が製造するゼオミンも、米国では治療用と化粧品用として販売されている。[138]中国の蘭州生物製品研究所はA型ボツリヌス毒素製品を製造しており、2014年時点では中国で承認されている唯一のA型ボツリヌス毒素であった。[138] A型ボツリヌス毒素は、世界市場でラントックスやプロシグネとしても販売されている。[139] A型ボツリヌス毒素製品であるニューロノックスは、2009年に韓国のメディトックス社によって導入された。[140]
毒素生成
ボツリヌス毒素は、クロストリジウム属の細菌、すなわちC. botulinum、C. butyricum、C. baratii、C. argentinenseによって産生され、[141]土壌やほこりなどを含む広範囲に分布しています。また、この細菌は、掃除した後でも、家の中の床、カーペット、カウンタートップで見つかることがあります。[142]問題を複雑にしているのは、 C. botulinumの分類が混乱したままであることです。毒素はおそらく系統を超えて水平伝播し、今日見られる多種多様なパターンに寄与しています。[143] [144]
食中毒は、クロストリジウム胞子に汚染された食品を摂取することで間接的に発生します。食品が嫌気性環境にさらされると胞子が発芽し、その後細菌が増殖して毒素を生成します。[142]重要なのは、胞子や栄養細菌ではなく毒素の摂取がボツリヌス症を引き起こすということです。[142]とはいえ、ボツリヌス症は缶詰食品が缶詰にされる前や缶を開けた後に正しく調理されていない場合に感染することが知られており、予防可能です。[142]蜂蜜やこれらの胞子を運ぶ可能性のある他の食品の摂取によって起こる乳児ボツリヌス症は、12か月未満の子供の食事からこれらの食品を排除することで予防できます。[145]
生物と毒素に対する感受性
4.4℃（39.9℉）以下の適切な冷蔵により、ボツリヌス菌の増殖が遅くなります。[146]この菌は、高塩分、高酸素、低pHレベルにも弱いです。[35] [検証失敗]毒素自体は、十分に調理するなど、熱によって急速に破壊されます。[147]毒素を生成する胞子は耐熱性があり、沸騰したお湯の中でも長時間生き残ります。[148]
ボツリヌス毒素は、85℃（185℉）以上の温度で5分間処理すると変性し、不活性化する。 [35]毒素は亜鉛メタロプロテアーゼ（下記参照）であるため、曝露後は亜鉛配位ヒドロキサメートなどのプロテアーゼ阻害剤による阻害も受けやすい。[92] [149]
研究
眼瞼けいれんおよび斜視
米国とカナダの大学の眼科医は、ボツリヌス毒素を治療薬として使用する方法をさらに改良しました。1985年までに、眼瞼痙攣と斜視の治療のための注射部位と投与量の科学的プロトコルが経験的に決定されました。[150]この症状の治療における副作用はまれで、軽度で、治療可能であると考えられていました。[151]注射の有益な効果はわずか4〜6か月しか持続しませんでした。そのため、眼瞼痙攣の患者は年に2〜3回の再注射を必要としました。[152]
1986年、スコットのボトックス製造販売業者は、製造物責任保険に加入できなかったため、もはや薬を供給できなくなった。ボトックスの供給が徐々に消費され、人々は絶望し、スコットは次回の注射を受ける予定だった人々を放棄せざるを得なくなった。責任問題が解決するまでの4か月間、アメリカの眼瞼痙攣患者は、カナダの眼科センターの参加医師に注射をしてもらうよう手配しなければならなかった。[108]
1989年12月、ボトックスは米国FDAにより、 12歳以上の斜視、眼瞼けいれん、片側顔面けいれんの治療薬として承認されました。 [109]
12歳未満の乳児内斜視の治療に関しては、いくつかの研究で異なる結果が得られている。 [57] [153]
化粧品
ボツリヌス毒素A型の額のしわの軽減と除去に対する効果は、カリフォルニア州サクラメントの形成外科医リチャード・クラーク医学博士によって初めて記述され、発表されました。1987年、クラークは、フェイスリフト手術中に額の左側が麻痺した後、額の右側の筋肉のみが機能することで生じた外観の損傷を除去するという課題に直面しました。この患者はフェイスリフトで見た目を良くしたいと望んでいましたが、奇妙なことに、右額の眉毛が上がるのに対し、左眉毛は垂れ下がり、右額には深い表情じわが現れ、一方で左側は麻痺のために完全に滑らかでした。クラークは、ボツリヌス毒素が斜視の乳児の治療に安全に使用されていることを知っていたため、FDAにボツリヌス毒素を使用して、正常に機能する右額の筋肉の動いてしわを麻痺させ、額の両側が同じように見えるようにする実験を要請し、承認されました。美容整形手術の美容上の合併症を治療するためにボツリヌス毒素を美容的に使用したこの研究と症例報告は、しわの特定の治療に関する最初の報告であり、1989年にPlastic and Reconstructive Surgery誌に掲載されました。 [111]アメリカ形成外科学会誌の編集者は、「美容目的での毒素の使用について最初に記述されたのは、1989年のClarkとBerrisによるものである」と明言しています。[112]
JDとJA Carruthersも1992年にボツリヌス毒素A型の美容治療としての使用を研究し、報告した。[78] 彼らは、額のしわや溝だけが気になる参加者を対象に研究を実施した。研究参加者は、それ以外は正常だった。追跡調査の対象となった17人のうち16人に美容上の改善が見られた。この研究は1991年の会議で報告された。眉間のしわの治療に関する研究は1992年に発表された。[114]この結果はその後、他のグループ（Brin、およびMonte Keenの指揮するコロンビア大学のグループ[154]）によって確認された。FDAは、広範囲にわたる臨床試験の後、2002年にボツリヌス毒素A型（ボトックスコスメティック）が眉間の中度から重度のしわ（眉間のしわ）を一時的に改善することを規制当局に承認したと発表した。[155]これよりかなり前に、ボツリヌス毒素A型の美容使用は広まっていた。[156]ボトックスコスメティックの効果は最大4ヶ月持続し、患者ごとに異なる場合があります。[157]米国食品医薬品局（FDA）は、市場で販売される各バッチにLD50テストが必要であるという国民の懸念の高まりに応えて、代替の製品安全性テスト方法を承認しました。 [158] [159]
ボツリヌス毒素A型は、ガミースマイルの治療にも使用されている。 [160]この物質は上唇の活動亢進した筋肉に注入され、唇の上方運動が減少し、歯肉の露出が少ない笑顔になる。 [ 161]ボトックスは通常、鼻翼の外側に収束する3つの口唇挙上筋、すなわち上唇挙筋（LLS）、鼻翼上唇挙筋（LLSAN）、小頬骨筋（ZMi）に注入される。[162] [163]
上位運動ニューロン症候群
ボツリヌス毒素A型は現在、脳性麻痺などの上位運動ニューロン症候群（UMNS）の影響を受ける筋肉や、効果的に伸長する能力が損なわれた筋肉の一般的な治療薬となっている[32] 。UMNSの影響を受ける筋肉は、筋力低下、相互抑制の喪失、運動制御の低下、および高緊張（痙縮を含む）によって制限されることが多い。2014年1月、ボツリヌス毒素は、英国の医薬品・医療製品規制庁（MHRA）により、成人の脳卒中に伴う下肢痙縮による足首障害の治療薬として承認された[51]。一部の筋肉が著しく高緊張で、効果的な能動伸長が欠如している場合、症候群に関連する重度の筋肉の不均衡によって関節運動が制限される可能性がある。過剰に活動する筋肉に注射して収縮レベルを下げると、相互運動が改善され、移動能力や運動能力が向上する可能性がある。[32]
唾液過多
唾液過多症は、口腔分泌物を排出できず、唾液が口の中に溜まる状態です。この状態は、ベル麻痺、知的障害、脳性麻痺などのさまざまな神経症候群によって引き起こされる可能性があります。唾液腺へのボツリヌス毒素A型の注射は、分泌物を減らすのに有効です。[164]
頸部ジストニア
ボツリヌス毒素A型は頸部ジストニアの治療に使用されますが、時間が経つと効果がなくなることがあります。ボツリヌス毒素B型は、2000年12月に頸部ジストニアの治療薬としてFDAの承認を受けました。ボツリヌス毒素B型のブランド名は、米国ではMyobloc、欧州連合ではNeuroblocです。[138]
慢性片頭痛
2010年10月15日、オナボツリヌス毒素A（商品名ボトックス）が慢性片頭痛の治療薬としてFDAの承認を受けた。この毒素は慢性頭痛の治療のために頭と首に注入される。承認は、アラガンが資金提供した2つの研究から当局に提出された証拠に基づいており、ボトックス治療を受けている片頭痛患者の慢性片頭痛の発症率がわずかに改善したと示されている。[165] [166]
それ以来、いくつかのランダム化比較試験により、ボツリヌス毒素A型は、外部からの圧迫感、慢性片頭痛の総持続期間の短縮（30年未満）、薬物の過剰使用による慢性連日性頭痛を併発している参加者の「解毒」、および現在他の予防的頭痛薬の服用歴がないなどの頭痛の特徴を示す慢性片頭痛の参加者に予防的に使用された場合、頭痛の症状と生活の質を改善することが示されています。[168]
うつ
いくつかの小規模な試験では、うつ病患者に効果があることがわかっています。[169] [170] [171] 2021年のメタ分析では、単極性うつ病に対するボトックスの有用性が支持されていますが、結果には大きな異質性が見られます。[172]その作用の主な仮説は、顔面フィードバック仮説に基づいています。[173]別の仮説では、動物の顔面筋と特定の脳領域とのつながりが関係していますが、この理論を支持または反証するには追加の証拠が必要です。[171]
早漏
早漏治療薬は2013年8月から開発が進められており、第II相試験が行われている。[170] [174]
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外部リンク
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- PDBe-KBのUniProt : A0A0X1KH89 (ボントキシリシン A)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。
- 「アボボツリヌス毒素A注射」。MedlinePlus 。
- 「インコボツリヌストキシンA注射」。MedlinePlus 。
- 「オナボツリヌス毒素A注射」。MedlinePlus 。
- 「プラボツリヌス毒素A-xvfs注射」。メドラインプラス。
- 「リマボツリヌス毒素B注射」。MedlinePlus。
