自己免疫

免疫学において、自己免疫とは、生物が自身の健康な細胞、組織、その他の正常な身体構成要素に対して示す免疫応答のシステムである。 ^{[ 1 ] [ 2 ]}この種の免疫応答から生じる疾患はすべて「自己免疫疾患」と呼ばれる。代表的な例としては、セリアック病、1型糖尿病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、橋本病、バセドウ病、特発性血小板減少性紫斑病、アジソン病、関節リウマチ、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症などがある。自己免疫疾患は、多くの場合ステロイドで治療される。^{[ 3 ]}

自己免疫とは、自己タンパク質と反応する抗体またはT細胞の存在を意味し、正常な健康状態であってもすべての人間に存在します。自己反応が組織損傷につながる場合、自己免疫疾患を引き起こします。^{[ 4 ]}

19世紀後半には、免疫系は自身の組織に対して反応することはできないと考えられていた。20世紀初頭、パウル・エールリッヒは「自己毒性恐怖症」という概念を提唱した。エールリッヒは後に、自己免疫による組織攻撃の可能性を認めるよう理論を修正したが、特定の生来の防御機構が自己免疫反応が病的なものになるのを防ぐと信じていた。

1904年、発作性寒冷ヘモグロビン尿症患者の血清中に赤血球と反応する物質が発見されたことで、この理論は疑問視されるようになった。その後数十年の間に、多くの病態が自己免疫反応と関連付けられるようになった。しかし、エーリッヒの仮説の権威的な地位が、これらの発見の理解を妨げた。免疫学は臨床分野というより生化学分野となった。^{[ 5 ]} 1950年代までに、自己抗体と自己免疫疾患に関する現代的な理解が広まり始めた。^{[ 6 ]}

近年では、自己免疫反応は脊椎動物の免疫システムの不可欠な部分であることが受け入れられるようになった（「自然自己免疫」と呼ばれることもある）。^{[ 7 ]}自己免疫は同種免疫と混同してはならない。

自己免疫は、感染初期段階で外来抗原の存在が反応を制限する場合（つまり、病原体が少ない場合）、迅速な免疫応答を可能にする役割を担っている可能性がある。Stefanova ら (2002) は、単一タイプの MHC クラス II 分子 (H-2 ^{b ) を発現するマウスに抗}MHC クラス II抗体を注射し、CD4+ T 細胞と MHC の相互作用を一時的に阻害した。抗 MHC 投与後 36 時間後にこれらのマウスから回収されたナイーブCD4+ T 細胞(非自己抗原に遭遇したことのない細胞) は、ZAP70リン酸化、増殖、およびインターロイキン 2産生によって測定されるように、ハトのシトクロム cペプチド抗原に対する反応性が低下していた。したがって、Stefanova ら (2002) は、外来抗原が存在しない場合に、自己 MHC 認識 (強すぎると自己免疫疾患の一因となる可能性がある) が CD4+ T 細胞の反応性を維持することを実証した。^{[ 8 ]}

ニューヨークのノエル・ローズとエルンスト・ウィテブスキー、そしてユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのロイトとドニアックによる先駆的な研究は、少なくとも抗体産生B細胞（Bリンパ球）に関しては、関節リウマチや甲状腺中毒症などの疾患が免疫寛容の喪失と関連していることを明確に示しました。免疫寛容とは、個体が「自己」を無視し、「非自己」に反応する能力のことです。この破綻により、免疫系は自己抗原に対して効果的かつ特異的な免疫応答を起こします。免疫寛容の正確な起源はまだ不明ですが、20世紀半ば以降、その起源を説明するためにいくつかの理論が提唱されています。^{[ 9 ]}

免疫学者の間で広く注目を集めている仮説が3つある。

• バーネットが提唱したクローン除去理論によれば、自己反応性リンパ球は、個体の免疫系の発達過程で破壊される。フランク・M・バーネットとピーター・B・メダワーは、この研究により1960年のノーベル生理学・医学賞を「獲得免疫寛容の発見」として受賞した。
• ノッサルによって提唱されたクローン性無反応理論では、自己反応性T細胞またはB細胞が正常な個体内で不活性化され、免疫応答を増幅できなくなる。^{[ 10 ]}
• イディオタイプネットワーク理論は、イェルネによって提唱されたもので、自己反応性抗体を中和できる抗体のネットワークが体内に自然に存在するというものである。^{[ 11 ]}

さらに、他の2つの説についても集中的な調査が行われている。

• クローン無知理論によれば、胸腺に存在しない自己反応性T細胞は成熟して末梢に移動しますが、そこはアクセスできない組織であるため、適切な抗原に遭遇しません。その結果、除去を免れた自己反応性B細胞は、抗原や特定のヘルパーT細胞を見つけることができません。^{[ 12 ]}
• 抑制細胞集団または制御性T細胞理論とは、制御性Tリンパ球（一般的にはCD4 ⁺ FoxP3 ⁺細胞など）が免疫系における自己攻撃的な免疫応答を予防、抑制、または制限する機能を持つという理論である。

免疫寛容は、上述のチェック機構が中枢リンパ器官（胸腺と骨髄）で機能するか、末梢リンパ器官（リンパ節、脾臓など、自己反応性B細胞が破壊される場所）で機能するかによって、「中枢性寛容」と「末梢性寛容」に分類することもできます。これらの理論は互いに排他的ではなく、これらの機構すべてが脊椎動物の免疫寛容に積極的に寄与している可能性を示唆する証拠が増えていることを強調しておく必要があります。

自然発症のヒト自己免疫疾患に見られる免疫寛容の喪失という現象の不可解な点は、それがほぼ完全にBリンパ球によって産生される自己抗体反応に限られていることである。T細胞による免疫寛容の喪失は証明するのが極めて困難であり、異常なT細胞反応の証拠がある場合でも、通常は自己抗体が認識する抗原に対するものではない。例えば、関節リウマチではIgG Fcに対する自己抗体が存在するが、対応するT細胞反応は認められない。全身性エリテマトーデスではDNAに対する自己抗体が存在するが、これはT細胞反応を誘発できず、T細胞反応の証拠は限られており、核タンパク質抗原が関与している可能性が示唆されている。セリアック病では組織トランスグルタミナーゼに対する自己抗体が存在するが、T細胞反応は外来タンパク質であるグリアジンに対するものである。この差異から、ヒトの自己免疫疾患はほとんどの場合（1型糖尿病などの例外はあるものの）、B細胞の寛容性の喪失に基づいており、正常なT細胞応答がさまざまな異常な方法で外来抗原に利用されるという考えが生まれた。^{[ 13 ]}

自己免疫の臨床的および検査上の特徴を示す免疫不全症候群は多数存在する。これらの患者では免疫系の感染症排除能力が低下しており、それが持続的な免疫系の活性化を介して自己免疫を引き起こす原因となっている可能性がある。^{[ 14 ]}

一例として、一般可変型免疫不全症があり、炎症性腸疾患、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患など、複数の自己免疫疾患がみられる。^{[ 15 ]}

常染色体劣性遺伝性原発性免疫不全症である家族性血球貪食性リンパ組織球症もその一例である。このような患者では、汎血球減少症、発疹、リンパ節腫脹、肝臓および脾臓の腫大がよくみられる。パーフォリン欠乏による複数のウイルス感染が未治療のまま存在することが原因と考えられている。

慢性および/または再発性感染症に加えて、関節炎、自己免疫性溶血性貧血、強皮症、1型糖尿病などの多くの自己免疫疾患もX連鎖無ガンマグロブリン血症（XLA）でみられます。再発性細菌および真菌感染症、腸および肺の慢性炎症も慢性肉芽腫症（CGD）でみられます。CGDは好中球によるニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADPH）オキシダーゼの産生低下によって引き起こされます。低機能性RAG変異は、多発血管炎性肉芽腫症およびNK/T細胞リンパ腫の患者によくみられる自己免疫疾患である正中線肉芽腫症の患者にみられます。ウィスコット・アルドリッチ症候群（WAS）の患者は、湿疹、自己免疫症状、再発性細菌感染症およびリンパ腫もみられます。自己免疫性多腺性内分泌障害・カンジダ症・外胚葉性異形成症では、自己免疫と感染症が共存し、臓器特異的な自己免疫症状（例えば、副甲状腺機能低下症や副腎皮質機能不全）や慢性粘膜皮膚カンジダ症がみられる。最後に、IgA欠損症も自己免疫およびアトピー性現象の発症と関連している場合がある。^{[ 16 ]}

自己免疫疾患の発症には、遺伝的素因と環境要因を背景に、いくつかのメカニズムが関与していると考えられている。これらのメカニズムを一つ一つ網羅的に論じることは本稿の範囲を超えるが、重要なメカニズムのいくつかについて以下に概説する。

• T細胞バイパス– 通常の免疫系では、B細胞が形質B細胞に分化し、大量の抗体を産生するためには、まずT細胞によるB細胞の活性化が必要です。しかし、まれに、スーパー抗原を産生する生物による感染などでは、このT細胞による活性化が回避されることがあります。スーパー抗原は、T細胞受容体のβサブユニットに非特異的に直接結合することで、B細胞、あるいはT細胞の多クローン性活性化を引き起こす能力を持っています。
• T細胞とB細胞の不一致– 正常な免疫応答では、B細胞とT細胞が同じ抗原に対して応答することが想定されていますが、B細胞とT細胞が認識するものが全く異なることは分かっています。B細胞は分子表面の立体構造を、T細胞はタンパク質のプレプロセスされたペプチド断片を認識します。しかし、我々の知る限り、これを必要とするものは何もありません。必要なのは、抗原Xを認識するB細胞がタンパク質Y（通常はX）をエンドサイトーシスして処理し、T細胞に提示することだけです。RoosnekとLanzavecchiaは、IgGFcを認識するB細胞が、免疫複合体の一部としてB細胞によってIgGとともに共エンドサイトーシスされた抗原に応答するT細胞から助けを得られることを示しました。セリアック病では、組織トランスグルタミンを認識するB細胞が、グリアジンを認識するT細胞によって助けられている可能性が高いようです。
• 異常なB細胞受容体介在フィードバック– ヒトの自己免疫疾患の特徴は、それが主に少数の抗原に限定されていることであり、そのうちのいくつかは免疫応答において既知のシグナル伝達の役割を果たしている（DNA、C1q、IgGFc、Ro、Con. A受容体、ピーナッツ凝集素受容体（PNAR））。この事実から、抗体が特定の抗原に結合すると、膜結合リガンドを介して親B細胞に異常なシグナルがフィードバックされることで、自然発生的な自己免疫が生じる可能性があるという考えが生まれた。これらのリガンドには、B細胞受容体（抗原用）、IgG Fc受容体、補体C3dに結合するCD21、Toll様受容体9および7（DNAおよびヌクレオプロテインに結合可能）、PNARが含まれる。アセチルコリン受容体（胸腺筋様細胞上）およびホルモンおよびホルモン結合タンパク質に対する自己抗体による、より間接的なB細胞の異常な活性化も考えられる。 T細胞とB細胞の不一致という概念とともに、この考えは自己永続的な自己反応性B細胞の仮説の基礎を形成している。^{[ 31 ]}自然発生的な自己免疫における自己反応性B細胞は、T細胞ヘルプ経路とB細胞受容体を介したフィードバックシグナルの両方の妨害によって生存していると考えられており、それによってT細胞の自己寛容の喪失を必ずしも必要とせずに、B細胞の自己寛容の原因となる負のシグナルを克服している。
• 分子模倣― 外来抗原は、特定の宿主抗原と構造的に類似している場合があります。そのため、この抗原（自己抗原を模倣する）に対して産生された抗体は、理論的には宿主抗原にも結合し、免疫応答を増幅する可能性があります。分子模倣の概念は、A群β溶血性連鎖球菌感染後に発症するリウマチ熱の文脈で生まれました。リウマチ熱は半世紀にわたって分子模倣に起因するとされてきましたが、正式には抗原は特定されていません（むしろ、提案されたものが多すぎます）。さらに、この疾患の複雑な組織分布（心臓、関節、皮膚、基底核）は、心臓特異的抗原の存在を否定しています。この疾患は、例えば免疫複合体、補体成分、内皮細胞間の異常な相互作用によって引き起こされている可能性が十分にあります。
• イディオタイプ交差反応–イディオタイプとは、免疫グロブリン分子の抗原結合部位（Fab）に存在する抗原エピトープのことです。プロッツとオールドストーンは、抗ウイルス抗体上のイディオタイプと、問題となっているウイルスの宿主細胞受容体との間の交差反応によって自己免疫疾患が発生する可能性があるという証拠を提示しました。この場合、宿主細胞受容体はウイルスの内部像とみなされ、抗イディオタイプ抗体は宿主細胞と反応する可能性があります。
• サイトカインの調節異常–サイトカインは、その機能を促進する細胞集団に基づいて、最近、ヘルパーT細胞1型と2型の2つのグループに分類されました。IL-4、IL-10、TGF-β（ほんの一例ですが）を含む2番目のカテゴリーのサイトカインは、炎症性免疫応答の過剰を防ぐ役割を担っているようです。
• 樹状細胞のアポトーシス–樹状細胞と呼ばれる免疫系の細胞は、活性化リンパ球に抗原を提示します。アポトーシスに欠陥のある樹状細胞は、不適切な全身性リンパ球活性化とそれに伴う自己寛容の低下につながる可能性があります。^{[ 32 ]}
• エピトープ拡散またはエピトープドリフトとは、免疫反応が主要エピトープを標的とするものから、他のエピトープも標的とするものへと変化することである。^{[ 33 ]}分子模倣とは対照的に、他のエピトープは主要エピトープと構造的に類似している必要はない。
• エピトープ修飾または潜在エピトープ露出– この自己免疫疾患のメカニズムは、造血系の欠陥から生じるものではないという点で独特です。代わりに、この疾患は、下等真核生物および原核生物に共通する潜在的なN-グリカン（多糖）結合が、哺乳類の非造血細胞および臓器の糖タンパク質上に露出することによって生じます^{[ 34 ]。} 系統発生的に原始的なグリカンのこの露出は、1つ以上の哺乳類の自然免疫細胞受容体を活性化し、慢性無菌性炎症状態を誘発します。慢性炎症性細胞損傷が存在すると、適応免疫系が動員され、自己寛容が失われ、自己抗体産生が増加します。この疾患の形態では、リンパ球の欠如が臓器損傷を加速させる可能性があり、静脈内IgG投与が治療的となる可能性があります。この自己免疫疾患への経路は様々な変性疾患の根底にある可能性があるものの、現時点ではこの疾患メカニズムの診断法は存在せず、したがってヒトの自己免疫におけるその役割は今のところ不明である。

制御性T細胞、NKT細胞、γδT細胞などの特殊な免疫調節細胞が自己免疫疾患の発症に果たす役割については、現在研究が進められている。

自己免疫疾患は、それぞれの疾患の主な臨床病理学的特徴に基づいて、全身性自己免疫疾患と臓器特異的または局所性自己免疫疾患に大別することができる。

• 全身性自己免疫疾患には、セリアック病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強皮症、、クリオグロブリン血症性血管炎、皮膚筋炎など、多くの疾患が含まれます。これらの疾患は、組織特異性を持たない抗原に対する自己抗体と関連している傾向があります。したがって、多発性筋炎は症状の現れ方が多かれ少なかれ組織特異的であるものの、自己抗原がしばしば遍在性のtRNA合成酵素であるため、このグループに含めることができます。
• 特定の臓器や組織に影響を与える 局所症候群：
  • 内分泌系：1型糖尿病、橋本病、アジソン病
  • 消化器系：悪性貧血
  • 皮膚科：尋常性天疱瘡、白斑
  • 血液疾患：自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病
  • 神経系疾患：多発性硬化症、重症筋無力症、自己免疫性脳炎、グルテン失調症

従来の「臓器特異的」および「非臓器特異的」分類スキームを使用すると、多くの疾患が自己免疫疾患という包括的な概念の下にまとめられてきました。しかし、多くの慢性炎症性ヒト疾患には、B細胞およびT細胞が関与する免疫病理の特徴的な関連性がありません。過去10年間で、組織の「自己に対する炎症」は必ずしも異常なT細胞およびB細胞応答に依存するものではないことが確固として確立されました。 ^{[ 35 ]}

このため、自己免疫疾患のスペクトルを「免疫疾患連続体」として捉えるべきだという最近の提案がなされており、一方の極には古典的な自己免疫疾患があり、もう一方の極には自然免疫系によって引き起こされる疾患がある。この枠組みには、自己免疫疾患の全スペクトルを含めることができる。この新しい枠組みを用いると、多くの一般的なヒトの自己免疫疾患には、自然免疫を介した免疫病理が相当程度あることがわかる。この新しい分類体系は、疾患メカニズムの理解と治療法の開発に影響を与える。^{[ 35 ]}

自己免疫疾患の診断は、主に患者の正確な病歴と身体診察、およびルーチン検査における特定の異常（例えば、 C反応性タンパク質の上昇）を背景とした高い疑念に基づいています。

全身性疾患のいくつかでは、特異的な自己抗体を検出できる血清学的検査が用いられる。局所性疾患の診断には、生検組織の免疫蛍光染色が最も適している。

自己抗体は、多くの自己免疫疾患の診断に用いられます。自己抗体のレベルを測定することで、疾患の進行度を判定します。

自己免疫疾患の治療は、従来、免疫抑制療法、抗炎症療法、または緩和療法であった。^{[ 12 ]}炎症の管理は自己免疫疾患において重要である。^{[ 36 ]}橋本病や1型糖尿病におけるホルモン補充療法などの非免疫学的療法は、自己攻撃反応の結果を治療するため、緩和療法である。食事療法はセリアック病の重症度を軽減する。ステロイドまたはNSAID治療は、多くの疾患の炎症症状を軽減する。IVIGはCIDPおよびGBSに使用される。TNFα拮抗薬（例：エタネルセプト）、B細胞除去剤リツキシマブ、抗IL-6受容体トシリズマブ、共刺激阻害剤アバタセプトなどの特異的免疫調節療法は、 RAの治療に有用であることが示されている。これらの免疫療法の中には、感染症への感受性の増加など、副作用のリスクを高めるものもある。

蠕虫療法は、特定の寄生性腸内線虫（蠕虫）を患者に接種する実験的なアプローチです。現在、密接に関連する2つの治療法があり、鉤虫として知られるネカトール・アメリカヌス、または豚鞭虫卵として知られるトリキュリス・スイス卵のいずれかを接種します。^{[ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]}

T細胞ワクチン接種は、自己免疫疾患の将来的な治療法としても研究されている。^{[ 42 ]}

• 自己免疫疾患
• 防御的自己免疫
• 精神神経免疫学

• アメリカ自己免疫関連疾患協会：非営利擁護団体
• 免疫寛容ネットワーク：研究指向のリソース
• ノーベル賞– 1960年のノーベル生理学・医学賞は、フランク・M・バーネットとピーター・B・メダワーに「獲得免疫寛容の発見」に対して授与された。
• 免疫学データベースおよび分析ポータル– NIAIDが資金提供する、免疫学領域全体を網羅する参照データおよび実験データのデータベースリソース
• 自己免疫疾患の理解 - 米国国立関節炎・筋骨格・皮膚疾患研究所