自己免疫性脳炎

自己免疫性脳炎
ラスムセン脳炎を患う 8 歳の女性の患者の、造影剤を使わない脳 CT スキャン。

自己免疫性脳炎（AIE）は脳炎の一種で、非感染性脳炎の最も一般的な原因の1つです。腫瘍や感染症によって引き起こされる場合もあれば、原因不明の場合もあります。神経症状は急性または亜急性のいずれかであり、通常は6週間以内に発症します。臨床症状には、行動および精神症状、自律神経障害、運動障害、発作などがあります。^[1]

自己免疫性脳炎は、次のようなさまざまな自己免疫疾患によって引き起こされる可能性があります。

• ラスムッセン脳炎
• 全身性エリテマトーデス
• ベーチェット病
• 橋本脳症
• 自己免疫性辺縁系脳炎^[2]
• シデナム舞踏病

症状の重症度は、修正ランキンスケールと自己免疫脳炎臨床評価スケール（CASE）スコアを使用して監視することができます。^{[3] [4]}

AIEの患者は、運動失調、ジストニア、ミオクローヌス、口腔顔面ジスキネジアなどの運動障害を呈することがある。最も一般的な症状は発作で、難治性てんかん重積状態など、さまざまな種類の発作がみられることがある。^[5] 発汗、高血圧、頻脈、低換気などの自律神経障害もよくみられる。一部の患者は、筋層間神経叢の障害により、胃腸症状（下痢、胃不全麻痺、便秘）を呈することがある。不眠症、異常な睡眠時運動、睡眠時無呼吸、過眠症などの睡眠障害もみられる。^{[6] [1]}

これらの所見のいくつかは、特定のタイプの脳炎を示唆しており、特定の基礎抗体または腫瘍を示唆している可能性があります。^[1]

自己免疫性脳炎では、通常、神経細胞の自己抗原に対する免疫反応が起こり、抗体が産生されます。^[7]抗神経抗体は、細胞表面抗原に対する抗体（CSAab）、シナプス抗原に対する抗体（SyAab）、および神経細胞内抗原に対する抗体（INAab）に分類され、腫瘍神経抗体としても知られています。^{[7] [1]}

自己免疫性脳炎の可能性のある診断基準（以下の3つの基準すべてを満たす）: ^[1]

1. 作業記憶障害（短期記憶喪失）、精神状態の変化（意識レベルの低下、無気力または性格の変化）、または精神症状の亜急性発症（3か月未満の急速な進行）
2. 少なくとも次のいずれか:
   • 新たな局所中枢神経系の所見
   • 既知の発作性疾患では説明できない発作
   • 脳脊髄液細胞増多症
   • 脳炎を示唆する磁気共鳴画像
3. 代替原因の合理的な除外

自己抗体陰性だが自己免疫性脳炎の疑いがある場合の基準（4 つの基準すべてを満たす）：

1. 作業記憶障害（短期記憶喪失）、精神状態の変化（意識レベルの低下、無気力または性格の変化）、または精神症状の亜急性発症（3か月未満の急速な進行）
2. 自己免疫性脳炎の明確な症候群（典型的な辺縁系脳炎、ビッカースタッフ型脳幹脳炎、急性散在性脳脊髄炎）の除外
3. 血清および脳脊髄液中に特徴がよくわかっている自己抗体が存在せず、以下の基準のうち少なくとも 2 つを満たすこと。
   • 脳炎を示唆する磁気共鳴画像
   • 髄液細胞増多、オリゴクローナルバンド、または髄液IgG指数の上昇、あるいはその両方
   • 脳生検で炎症性浸潤が認められ、他の疾患が除外される
4. 代替原因の合理的な除外

抗N-メチル-D-アスパラギン酸受容体脳炎は、AIEの最も一般的な原因の1つであり、2007年に12人の患者コホートで最初に報告されました。そのうち11人は卵巣奇形腫でした。 ^[8]この状態は主に小児および若い女性患者に影響を及ぼします。^[9]基礎にある悪性腫瘍は主に12～45歳の患者に見られ、そのほとんどは卵巣奇形腫（94%）で、卵巣外奇形腫（2%）、その他の腫瘍（4%）が続きます。単純ヘルペスウイルス1型脳炎は抗NMDAR脳炎の引き金となるようで、帯状疱疹後のAIE症例のほとんどは現在、抗NMDAR脳炎であると考えられています。^{[10] [1]}

抗α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸受容体(抗 AMPAR) 脳炎の患者は、発作、記憶障害、精神病を特徴的に呈する。睡眠障害や運動障害を呈する患者もいる。抗 AMPAR 脳炎は、症例の 64% で腫瘍随伴性病因であり、そのほとんどは胸腺腫、卵巣奇形腫、肺癌、乳癌に関連している。脳 MRI では、特に内側側頭葉で T2 および FLAIR 高信号が示される。脳皮質または皮質下の病変、時には脱髄が見られることもある。脳脊髄液(CSF) 検査では、髄液細胞増多症やオリゴクローナルバンドが認められることがある。^{[11] [1]}

抗γ-アミノ酪酸A受容体（抗GABA-AR）脳炎は、2014年に6人の患者（男児2人、10代女性1人、成人男性3人）で初めて報告されました。彼らは急速に進行する脳症を発症し、早期の行動または認知機能の変化が、難治性発作および脳の磁気共鳴画像で見られる多巣性病変を伴って進行しました。^[12]これらの患者のほとんどで、髄液分析によりリンパ球増多が示されました。最近の研究では、これらの患者の27％に基礎腫瘍が特定され、そのほとんどは胸腺腫でした。 ^[13]抗γ-アミノ酪酸B受容体（GABA-BR）および抗AMPAR抗体の患者に見られるものと同様に、甲状腺炎や筋無力症などの併存する自己免疫疾患を呈することもあります。^{[14] [1]}

抗GABA-BR脳炎は、重度の発作またはてんかん重積を伴う認知症状を特徴とする。^[15]その他の症状としては、運動失調およびオプソクローヌス・ミオクローヌスなどがある。抗GABA-BR脳炎患者20名の小規模シリーズでは、約50%に小細胞肺癌が認められた。^[16]男性と女性は同等に罹患しているようである。抗GABA-BR脳炎の長期予後は、基礎にある悪性腫瘍の存在によって決まる。^{[17] [1]}

抗電位依存性カリウムチャネル複合体抗体（抗VGKC）の最初の報告は2001年にさかのぼり、神経筋強直症、モルバン症候群、および辺縁系脳炎の患者について記述されていました。^[18]その他のまれな表現型には、てんかんや有痛性多発神経障害が含まれます。実際、抗VGKC抗体は、VGKCと複合体を形成するロイシンリッチグリオーマ不活性化1（LGI1 ）およびコンタクチン関連タンパク質様2（ CASPR-2 ）と呼ばれるタンパク質を標的とすることが後に判明しました。^{[19] [20]}これらの抗体はそれぞれ特定の臨床症状を引き起こします。^[1]

グルタミン酸脱炭酸酵素（GAD）は、グルタミン酸を神経伝達物質GABAに変換する酵素です。抗GAD抗体は、インスリン依存性糖尿病などの他の自己免疫疾患と関連付けられています。抗GAD抗体に関連する主な神経症候群には、スティフパーソン症候群、小脳失調症、てんかん、および辺縁系脳炎があります。^{[21] [1]}

グリシン受容体（GlyR）は、脳と脊髄における抑制性神経伝達を促進する塩素イオンチャネルである。抗GlyR抗体は、最初に硬直およびミオクローヌスを伴う進行性脳脊髄炎の患者で報告され、その後、スティッフパーソン症候群の患者でも報告された。^{[22] [23]最近では、抗GlyR抗体は小脳失調症の患者や抗GAD抗体、}視神経炎や多発性硬化症などの脱髄疾患の患者でも報告されているが、その臨床的意義は不明である。^{[24] [25]}抗GlyR抗体は通常、腫瘍とは関連がないが、基礎にある胸腺腫、小細胞肺癌、乳癌、慢性リンパ性白血病の患者での報告がある。^[1]

ジペプチジルペプチダーゼ様タンパク質6（DPPX）は、海馬、小脳、線条体、および筋層間神経叢に発現するKv4.2カリウムチャネルのサブユニットである。抗DPPX抗体を持つ患者は、神経精神症状（興奮と混乱）、ミオクローヌス、振戦、驚愕反射、発作、スティフパーソン症候群、および原因不明の前駆性下痢を示す。さらに、不整脈、体温調節障害、発汗、排尿症状、睡眠障害などの自律神経失調症の症状が現れることもある。^{[26] [27] [1]}

IgLONファミリーメンバー5（IgLON5）は、免疫グロブリンスーパーファミリーの神経細胞接着分子です。抗IgLON5抗体を持つ患者は、閉塞性睡眠時無呼吸、喘鳴、一過性中枢性低換気、認知症、歩行不安定、舞踏病、構音障害、嚥下障害、自律神経失調症、核上性注視麻痺を伴う独特のノンレム睡眠（急速眼球運動）およびレム睡眠時随伴症を呈し、これらは古典的なタウオパチーにみられる症状に類似しています。^{[28] [27]}発表された症例はすべて、HLA-DQB1*0501およびHLA-DRB1*1001アレルの存在を報告しており、この疾患に対する遺伝的感受性を示唆しています。神経病理学的死後研究では、主に脳幹と視床下部の被蓋部を含む広範囲の神経細胞に過剰リン酸化タウが沈着する新しいタウオパチーが明らかになった。この新しい脳症は、神経変性と細胞表面自己免疫との興味深い関連性を示している。最近の研究では、抗IgLON5抗体が免疫原性領域としてIg様ドメイン2を認識し、神経細胞膜からのIgLON5の不可逆的な内部化を引き起こすことが示された。これらの知見は、関連する脳症における抗IgLON5抗体の潜在的な病原性役割を裏付けている。^{[29] [1]}

代謝型グルタミン酸受容体 1 ( mGluR1 ) と代謝型グルタミン酸受容体 5 ( mGluR5 ) は、ともに G タンパク質共役受容体であり、アミノ酸配列の相同性が 85% あります。両受容体は、長期抑制(気分変動性障害である大うつ病とは無関係の用語) と呼ばれる神経応答の電気的変化を含むシナプス機能の調節に関与しています。mGluR1 は小脳の運動学習に重要なプルキンエ細胞シナプスに平行する線維での長期抑制を促進しますが、mGluR5 は海馬での長期抑制により関連しています。^[1]

抗mGluR1抗体を持つ患者は全員、亜急性発症の小脳失調症を発症し、一部では妄想、味覚障害、複視、認知障害などの追加症状を呈することもある。抗mGluR1抗体に関連する腫瘍としてよく見られるのは、造血悪性腫瘍と前立腺腺癌である。^{[30] [1]}

抗mGluR5抗体を持つ患者は、「オフィーリア症候群」と呼ばれる一種の脳炎を呈する。これはホジキンリンパ腫に関連した記憶喪失や精神病を含む臨床症候群である。^[31]報告された症例の結果は、リンパ腫の治療と免疫療法後、一般的に良好である。^{[31] [1]}

自己免疫性脳炎は病原性抗体が同定されずに発症することもあり、その場合は血清陰性自己免疫性脳炎と呼ばれます。^[4]

さらに、抗体陰性の可能性のある自己免疫性脳炎、自己免疫性辺縁系脳炎、急性散在性脳脊髄炎の3つのサブタイプに分類されます。^[4]

血清陰性自己免疫脳炎に対する治療法の一つは、第一選択薬としてコルチコステロイドと静脈内免疫グロブリンを使用することです。^{[4]その他の選択肢としては、}リツキシマブ（第二選択薬）とトシリズマブまたはシクロホスファミド（第二選択薬）の使用があります。 ^[4]

韓国の病院で142人の患者を対象に行われた研究では、この病気を評価する際に考慮すべき5つの要素が特定されました。^[4]

• 難治性てんかん重積状態の存在
• 発症年齢が高い（60歳以上）
• 可能性のあるAE（ANPRA）のサブタイプを有する
• 脳磁気共鳴画像におけるテント下障害
• 免疫療法の1か月以上の遅延

これらの要因が少ないほど、2年間で良好な回復が期待できます。^[4]

• 脳炎
• ウイルス性脳炎

• 自己免疫脳炎同盟