分類不能型免疫不全症

分類不能型免疫不全症（CVID）は、反復性感染症と抗体レベルの低下を特徴とする先天性免疫疾患であり、特に免疫グロブリン（Ig）タイプIgG、IgM、IgAにおいて顕著です。^[2]症状には、病原体に対する高い感受性、慢性肺疾患、消化管の炎症や感染症などが一般的に挙げられます。^[2]

CVID は男性と女性に等しく影響します。この症状は子供や十代の若者に見られることもありますが、通常は成人になるまで診断も認識もされません。診断される平均年齢は 20 歳から 50 歳です。

しかし、症状は人によって大きく異なります。「多様」とは、この疾患の多様な臨床症状を指し、​​再発性細菌感染、自己免疫疾患やリンパ腫のリスク増加、胃腸疾患などが含まれます。^[3] CVIDは生涯にわたる疾患です。

CVIDの症状は患者によって異なります。主な特徴は低ガンマグロブリン血症と再発性感染症です。低ガンマグロブリン血症はIgG抗体のレベルの大幅な低下として現れ、通常はIgA抗体と同時に起こります。また、患者の約半数ではIgM抗体のレベルも低下しています。 ^[4]

分類不能型免疫不全症の患者は、通常は侵入する微生物に抵抗する抗体が生成されないため、感染症と闘うことが困難です。^[5]感染症はまた、分類不能型免疫不全症患者の罹患率と死亡率の主な原因でもあります。抗体の発達が損なわれているため、分類不能型免疫不全症患者にはワクチン接種は効果がありません。

細菌性合併症の有病率（42%）は、ウイルス性（25%）、寄生虫性（19%）、真菌性（3%）に比べて高くなっています。細菌感染症の再発は、一般的に呼吸器の上部と下部、および消化管に見られます。肺感染症を再発する人の多くは、後年、慢性肺疾患や生命を脅かす可能性のある合併症を発症すると報告しています。^[6]

一般的な感染症には以下のものがあります:

• 肺炎
• 耳の感染症
• 副鼻腔炎
• 慢性咳嗽（数週間から数か月続く）
• 胃腸感染症

CVIDで最も頻繁に感染症を引き起こす微生物は、インフルエンザ菌、肺炎球菌、黄色ブドウ球菌です。感染者から分離されることが少ない病原体には、髄膜炎菌、緑膿菌、ランブル鞭毛虫、サルモネラ属菌、カンピロバクター・ジェジュニ（胃腸管の場合）などがあります。^[7]

感染症は主に呼吸器系（鼻、副鼻腔、気管支、肺）と消化管に影響を及ぼしますが、目、皮膚、耳などの他の部位にも発生することがあります。これらの感染症は抗生物質に反応しますが、抗生物質の使用を中止すると再発することがあります。重度の再発性肺感染症を治療せずに放置すると、 気管支拡張症を発症することがあります。

CVID患者では、消化管感染症や炎症が非常によく見られます。消化管感染症の兆候には、腹痛、吐き気、膨満感、嘔吐、下痢、体重減少などがあります。CVID患者の多くは、消化管内でビタミン、タンパク質、ミネラル、脂肪、糖分などの栄養素を吸収する能力が低下しています。^[5]

CVID はさまざまな自己免疫疾患と関連することが多い。自己免疫疾患は、疾患の最初または唯一の臨床症状として現れる可能性がある。CVID患者における自己免疫の有病率は14% から 54% と報告されており、女性の方が高い。CVID で観察される最も一般的な自己免疫疾患は、自己免疫性血球減少症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、AIHA、および好中球減少症である。さらに、自己免疫内分泌疾患 (インスリン依存性糖尿病、自己免疫性甲状腺炎)、胃腸疾患 (貧血、自己免疫性腸疾患)、皮膚疾患 (乾癬、白斑)、およびリウマチ疾患も CVID で報告されている。^[8]

CVID患者における自己免疫の有病率がこれほど高い理由は完全には解明されていない。自己免疫を有するCVID患者では、免疫抑制性制御性T細胞（Treg）の数が減少し、自己反応性抗体の選択プロセスが損なわれており、そのメカニズムの可能性を示唆している。^[8]

CVID患者のリスクは一般人口の5～12倍高い。最も頻度の高い悪性腫瘍は非ホジキンリンパ腫（NHL）、胃癌、白血病である。^[9]

CVID には、CVID 患者に影響を及ぼす一般的な免疫調節異常の一部である、広範囲にわたる非感染性の胃腸病変および炎症があります。

最も一般的な上部消化管の炎症は慢性胃炎で、まれに胃がんに進行することもあります。また、セリアック病に似た十二指腸の炎症もあります。下部消化管に影響を与える炎症は不均一であり、非特異的な大腸炎として特徴付けられることが多いです。

最近の研究では、CVIDの病因における腸内細菌叢の役割と、CVID腸症における粘膜IgAの減少が示唆されています。患者群が多様であるため、CVIDにおける消化管炎症の治療に共通の根拠を見つけることは困難です。^[7]

B細胞の発達の変化により、CVID患者の中にはリンパ組織内にリンパ球が蓄積する人もいます。 ^{[10]これにより、軽度から重度のリンパ節の腫れや}脾臓の炎症を引き起こす可能性があります。

組織へのリンパ球浸潤により、リンパ節（リンパ節腫脹）、脾臓（脾腫）、肝臓（肝腫大）の腫大や、肉芽腫の形成が起こることがあります。肺では、これは肉芽腫性リンパ球性間質性肺疾患として知られています。

不安やうつ病は、他の症状に対処する結果として起こる可能性があります。^[11]

CVID患者は一般的に重度の疲労感を訴えます。^[12]

CVIDの原因は完全にはわかっていません。遺伝子変異は、約10％の人の原因として特定されていますが、家族遺伝は10～25％の症例を占めています。^{[13] CVIDは、単一の遺伝子変異から発生するのではなく、}抗体産生の障害に寄与するさまざまな変異から生じるようです。

ICOS、TACI、CD19、CD20、CD21、CD80、およびBAFFRをコードする遺伝子の変異がCVIDの原因であることが確認されている。^{[13] [14] [15] CVIDに対する感受性は、ゲノムの}主要組織適合遺伝子複合体（MHC）、特にDR-DQハプロタイプに関連している可能性がある。 ^[16] NFKB2遺伝子の変異は、最近、マウスモデルでCVIDのような症状を引き起こすことが示された。しかし、CVID集団におけるこのNFKB2変異の頻度はまだ確立されていない。^{[17] [18]}

最近のいくつかの研究では、 CVIDの発症におけるエピジェネティクス因子（DNAメチル化、クロマチンおよびヒストンの調節、非コードRNAを含む）の潜在的な役割が報告されている。 ^{[19] [20]}

CVID 患者には、特定の細胞（サブ）集団の数に関連するいくつかの異常が報告されています。

CVID 患者の大多数は B 細胞数が正常であり、抗体産生障害は主に B 細胞から記憶細胞と形質細胞への分化過程の欠陥によるものであることが示唆されています。

CVIDにはT細胞異常も見られ、その数、割合、表面マーカー、機能の違いなどが見られます。^[19]

欧州の登録研究によると、症状発現時の平均年齢は26.3歳でした。^[21] ESID（欧州免疫不全学会）とPAGID（汎米免疫不全グループ）が定めた基準によれば、CVIDは以下の場合に診断されます。^[22]

• 血清中のIgG濃度が著しく低下し（<4.5 g/L）、 IgMまたはIgAアイソタイプの少なくとも1つが年齢相応の正常下限値を著しく下回る場合。
• その人が4歳以上であること
• タンパク質抗原または免疫に対する抗体免疫反応が欠如している。

診断は主に除外診断によって行われます。つまり、CVID の診断を下す前に、 X 連鎖無ガンマグロブリン血症などの低ガンマグロブリン血症のその他の原因を除外する必要があります。

CVID患者にみられる表現型の多様性のため、診断は困難です。たとえば、CVID患者の血清免疫グロブリン値は非常に異なります。一般的に、患者は免疫グロブリン産生なし、免疫グロブリン（Ig）M産生のみ、またはIgMとIgG産生がともに正常のいずれかに分類できます。^[23]さらに、B細胞数も大きく異なります。12%の患者ではB細胞が検出されず、12%の患者ではB細胞が減少し、54%は正常範囲内です。^[22]一般的に、CVID患者ではナイーブB細胞の頻度が高く、クラススイッチメモリーB細胞の頻度が低くなります。IgDメモリーB細胞、移行性B細胞、CD21 B細胞など、他のB細胞集団の頻度も影響を受け、特定の疾患の特徴と関連しています。CVIDは血清免疫グロブリンおよびB細胞を介した疾患と考えられることが多いですが、T細胞が異常な挙動を示すこともあります。罹患した人は通常、T 細胞マーカーである CD4 ⁺の頻度が低く、制御性 T 細胞とiNKT 細胞の循環が​​減少しています。特に、約 10% の人では CD4 ^{+ T 細胞数が 200 個/mm 3}未満です。CVID のこの特定の表現型は LOCID (遅発性複合免疫不全症) と名付けられており、古典的な CVID よりも予後が悪いです。

以下のタイプの CVID が特定されており、異なる遺伝子セグメントの変異に対応しています。

治療の選択肢は限られており、通常は生涯にわたる免疫グロブリン補充療法が含まれます。^[24]この療法は細菌感染を減らすのに役立つと考えられています。この治療だけでは完全に効果的ではなく、多くの人々が依然として肺疾患や非感染性の炎症症状などの他の症状を経験しています。この治療は、患者が欠乏しているIgサブタイプを補充し、生涯にわたって頻繁に投与され、細菌感染を減らし、免疫機能を高めるのに役立つと考えられています。^[25]治療を開始する前に、血漿提供は既知の血液媒介病原体について検査され、その後プールされて処理され、濃縮IgGサンプルが得られます。注入は、静脈内（IVIg）、 ^[26]皮下（SCIg）、および筋肉内（IMIg） の3つの異なる形態で投与できます。

静脈内免疫グロブリンの投与には、通常は腕や手の静脈にカニューレまたは針を挿入する必要があります。高濃度の製品が使用されるため、IVIg 注入は 3 ～ 4 週間ごとに行われます。皮下注入では、やはり針を通して皮膚の下に免疫グロブリン血清をゆっくりと放出し、毎週行われます。^[27]筋肉内注入は痛みを伴い、反応を引き起こす可能性が高いため、現在では広く使用されていません。

免疫グロブリンの注入により、次のような副作用がよく発生します。

• 挿入部位の腫れ（SCIG でよく見られる）
• 寒気
• 頭痛
• 吐き気（IVIG でよく見られる）
• 疲労（IVIG では一般的）
• 筋肉の痛みや関節の痛み
• 発熱（IVIGでは一般的だがSCIGではまれ）
• じんましん（まれ）
• 血栓症（まれ）
• 無菌性髄膜炎（まれ、SLE患者に多い）
• アナフィラキシーショック（非常にまれ）

治療には、免疫補充療法に加えて、病気の自己免疫症状を抑制するための免疫抑制剤や、コルチコステロイドなどの高用量ステロイドも含まれる場合があります。^[22]場合によっては、CVIDに起因する慢性肺疾患と戦うために抗生物質が使用されます。^[28]診断および治療前の肺やその他の臓器の損傷の程度によって、患者の予後は大きく異なります。

CVIDの有病率は、白人では約1:50,000人と推定されています。^[29]この病気は、アジア人やアフリカ系アメリカ人ではそれほど多くないようです。男性と女性の罹患率は同程度ですが、小児では男児が優勢です。^[23]ヨーロッパで最近行われた原発性免疫不全症の患者に関する研究では、30%が他の免疫不全症ではなくCVIDであったことがわかりました。^[13] 10～25%の人がこの病気を受け継ぎますが、通常は常染色体優性遺伝です。この病気はまれであるため、民族や人種グループ間での有病率を一般化することはまだできません。CVIDは寿命を縮めますが、現在のところ平均年齢を記録した研究はありません。ある研究では、男性と女性の死亡年齢の中央値はそれぞれ42歳と44歳であると示唆されていますが、研究に参加した患者のほとんどがまだ生存しています。^[24]合併症のある人の予後は最も悪く（診断後33年で50％の生存率）、CVIDによる頻繁な感染症のみの人の生存率は最も長く、別の研究では、平均寿命は英国の一般人口とほぼ同等であると示されています。^[1]さらに、1つ以上の非感染性合併症を伴うCVIDの人は、感染症のみの人に比べて死亡リスクが11倍高くなります。

免疫不全症は多くの疾患から成り、免疫系に影響を及ぼす遺伝子の欠陥である。およそ150の免疫不全症があり、120以上の遺伝子の欠陥にまたがる。^[22] チャールズ・ジェーンウェイ・シニアは、 1953年にCVIDの症例を初めて記述したと一般に考えられている。 ^[30]この症例は、再発性感染症、気管支拡張症、髄膜炎を患っていた39歳の男性であった。^[13] CVIDはそれ以来、主要な抗体欠損症の主流として浮上した。世界中で25,000人から50,000人に1人が罹患していると考えられている。1953年に記述されたが、1990年代までCVIDの標準的な定義はなく、診断時に大きな混乱を引き起こした。 1990 年代に、欧州免疫不全学会 (ESID) と汎米免疫不全グループ (PAGID) は、診断の最低年齢や他の病気を除外する必要性を含む、この病気の診断基準を開発しました。1999 年の発表以来、診断の最低年齢の引き上げなど、いくつかの基準が変更されています。

現在の研究は、CVID患者の大規模コホートを研究し、発症年齢やメカニズム、遺伝的要因、病気の進行をより深く理解することを目指しています。^[23]

米国における研究資金は国立衛生研究所から提供されている。英国における主要な研究は、2012年1月に閉鎖されるまで、原発性免疫不全協会（PiA）から資金提供を受けていた^[31]。また、資金は毎年開催されるジーンズ・フォー・ジーン・キャンペーンを通じて集められている。現在の取り組みは、以下の研究を目的としている。^[22]

• 合併症の原因。治療中になぜこのような多様な合併症が発生するのかについては、ほとんどわかっていません。
• 根本的な遺伝的要因。多くの多型性と突然変異が特定されていますが、CVID の発症におけるそれらの役割は十分に理解されておらず、CVID 患者全員に現れるわけではありません。
• CVID を研究する新しい方法を見つける。CVID は複数の遺伝子から発生するため、遺伝子ノックアウト法は役に立ちそうにありません。CVID 患者の大規模な集団をスクリーニングして疾患関連の多型を探す必要がありますが、この疾患の希少性を考えるとこれは困難です。

• Moris G.、Garcia-Monco JC (1999)。「薬剤誘発性 無菌性髄膜炎の課題」。Archives of Internal Medicine。159 ( 11): 1185–1194。doi : 10.1001 /archinte.159.11.1185。PMID 10371226。（IVIG と無菌性髄膜炎、SLE との関連）

• GeneReviews/NCBI/NIH/UW の Common Variation Immune Deficiency の概要に関するエントリは、2010 年 6 月 10 日にWayback Machineにアーカイブされています。