クローン削除

免疫学では、クローン削除は免疫システムのレパートリーからTリンパ球とBリンパ球を除去するプロセスです。^{[1] [2]} クローン削除のプロセスは、自己宿主細胞の認識と破壊を防ぐのに役立ち、一種の負の選択になります。最終的に、クローン削除は中枢性寛容において役割を果たします。^{[3]クローン削除は、生物が自分の細胞に対して免疫反応を起こす}自己免疫 から個人を保護するのに役立ちます。これは、免疫寛容において体が使用する多くの方法の1つです。

中心性寛容とクローン欠失は、免疫学の初期にはさほど注目されなかった。^{[2] [4]} フランク・マクファーレン・バーネットは、クローン欠失の考えを最初に提唱した人物である。いくつかの重要な発見がバーネットのこの発見を助けた。1936年、エリック・トラウブは、子宮内で発育中のマウスがウイルスに感染しても、出生後には同じウイルスに対する抗体反応を引き起こさないことを実証した。一方、発育中にウイルスの侵入を受けることなく正常に発育したマウスは、出生後に感染すると同じウイルスに対する免疫反応を起こす。^{[5] [6]}その後1945年、レイ・デイビッド・オーウェンズは、一卵性でない牛の双子は、牛の血液型が異なると互いの血液を拒絶できないことを観察した。^{[4] [5]}トラウブの証拠とオーウェンズの観察を組み合わせることで、バーネットとパートナーのフランク・フェナーは、宿主細胞の「自己」マーカーは胚の段階で決定されるという提案をすることができた。^[5]バーネットは1959年にクローン選択仮説を提唱した。^{[2] [5]}この仮説の一部で、バーネットは自己反応性リンパ球はさらなる増殖を防ぐために成熟前に死滅するだろうと述べた。^{[2] [7]}バーネットらはその後、免疫寛容への貢献により1960年にノーベル賞を受賞した。^[4]現在、クローン削除は過去数十年間、免疫学と移植において広く議論されているトピックである。^[5]

免疫系には何百万ものBリンパ球とTリンパ球が存在します。Tリンパ球またはBリンパ球が発達するにつれて、病原体上の特定のエピトープを認識する独自の抗原を発現するようにゲノムを再編成することができます。^{[8] [9]} 認識されるエピトープには大きな多様性があり、その結果、一部のBリンパ球とTリンパ球は自己を認識する能力を持って発達する可能性があります。^[10]これを防ぐために、生成されるすべてのTリンパ球とBリンパ球に自己抗原が提示されます。^{[2] [7]}リンパ球上に存在する抗原受容体が自己抗原と高い親和性で相互作用する場合、そのリンパ球は「自己反応性」として分類されます。これらの「自己反応性」リンパ球は、クローン削除のプロセスを経ます。これは、関連する細胞のアポトーシスによって達成され、最終的に免疫系から細胞が削除されます。^[2] 自己抗原に対して高い親和性を示すリンパ球のすべてがクローン削除を受けるわけではないことに注意することが重要です。自己反応性細胞がクローン削除を免れる場合、末梢にはT制御細胞が関与するメカニズムがあり、宿主が自己免疫疾患を発症するのを防ぎます。^[7]しかし、一次リンパ器官のB細胞とT細胞の両方にとって、クローン削除は最も一般的な負の選択の形態です。クローン削除のプロセスは、宿主を自己免疫から保護するのに役立ちます。^{[2] [7]}

Bリンパ球とTリンパ球は、末梢に入る前に一次リンパ器官で自己反応性が検査される。 ^[2]これが起こる場所はリンパ球の種類によって異なる。^[8] Bリンパ球は骨髄内で成長し成熟する。一方、Tリンパ球は骨髄で成長し、後に胸腺で成熟するため、Tとなる。^{[8]中枢性寛容のメカニズムは完全に効果的ではなく、一部の自己反応性リンパ球は循環内に侵入する可能性がある。しかし、免疫系はこれを防ぐために末梢内に二次防御を備えており、これを}末梢寛容と呼ぶ。^{[11] [12]}

自己反応性Bリンパ球の調節は、B細胞発達のさまざまな段階で起こる可能性があります。最初の防御線は、自己反応性細胞が循環に到達する前に骨髄内で発生します。^{[8] [11]}これは、機能的なB細胞受容体（BCR）が組み立てられた後に発生します。^[3] BCRが自己抗原に対して高い親和性を引き付けると、この時点でクローンの削除が発生する可能性があります。ただし、一部の自己反応性Bリンパ球はこのチェックポイントをすり抜けて循環に侵入する可能性があります。これが発生すると、末梢寛容が有効になります。これは、完全に成熟した後、循環内の自己反応性細胞を除去するプロセスです。自己反応性Bリンパ球に対する末梢寛容で使用されるメカニズムの例には、アネルギーや抗原受容体脱感作などがあります。中枢寛容と同様に、末梢寛容は常に完全に正確であるとは限らず、自己反応性リンパ球が循環に残る可能性があります。^[11]

自己反応性Tリンパ球を除去するプロセスは胸腺で起こる。^{[2] [8] [12]}胸腺には2つの領域があり、外側の領域は胸腺皮質と呼ばれ、内側の領域は胸腺髄質と呼ばれる。これらの領域内でTリンパ球は一連の正または負の選択を受ける。^{[12] [13]}

Tリンパ球はまず胸腺皮質内で正の選択を受ける。ここでTリンパ球は自己主要組織適合性複合体クラスIまたはII（MHC I/II）を認識できるかどうかが検査される。^[12] Tリンパ球が自己MHC I/IIを認識できる場合、成熟を続け胸腺髄質に移動する。Tリンパ球が自己（MHC I/II）を認識できない場合、無視されるかアポトーシスを起こす。^[13]胸腺樹状細胞とマクロファージは、胸腺皮質の自己反応性T細胞に送られるアポトーシスシグナルに関与していると思われる。^{[3] [14]}

T細胞は胸腺髄質内でクローン除去を受ける機会もある。ここでTリンパ球は負の選択を受ける。^{[12] [13]}この時点で、自己抗原を提示するMHC I/II複合体に遭遇する。^{[12] Tリンパ球が自己抗原を提示する複合体と高い親和性で相互作用すると、そのリンパ球はアポトーシスまたは}Treg分化を起こす。^[13] Bリンパ球の制御と同様に、Tリンパ球は胸腺を離れても自己反応性を維持する可能性がある。しかし、免疫系は末梢寛容を通じてこれに対抗するように進化してきた。自己反応性Tリンパ球に対する末梢寛容のメカニズムには、クローン停止、クローンアネルギー、およびクローン編集が含まれる。^[3]

完全なクローン欠失は、自己抗原に対して高い親和性を示すすべてのBリンパ球およびTリンパ球のアポトーシスを引き起こします。 ^[2]不完全なクローン欠失は、ほとんどの自己反応性Bリンパ球およびTリンパ球のアポトーシスを引き起こします。^{[2]完全なクローン欠失は}分子模倣​​の機会につながる可能性があり、これは宿主に悪影響を及ぼします。^[2]したがって、不完全なクローン欠失は、外来抗原と自己抗原を認識する宿主の能力のバランスを可能にします。^[2]

クローン欠失は、微生物が宿主内に存在するタンパク質に類似したエピトープを開発する動機となる。ほとんどの自己応答細胞はクローン欠失を受けるため、宿主抗原に類似したエピトープを持つ微生物はTリンパ球およびBリンパ球による認識および検出を逃れることができる。^{[2]しかし、検出された場合、微生物と宿主抗原のエピトープが類似しているため、自己免疫反応を引き起こす可能性がある。この例として、}化膿連鎖球菌およびボレリア・ブルグドルフェリが見られる。^[2]分子模倣が自己免疫疾患を引き起こす可能性はあるが、まれである。^[2]

スーパー抗原はウイルスまたは細菌のタンパク質で構成されており、胸腺で発現すると、T細胞受容体（TCR）と自己MHC/ペプチドとの相互作用に似ているため、クローン削除プロセスをハイジャックすることができます。^[1]したがって、このプロセスを通じて、スーパー抗原は同族T細胞の成熟を効果的に防ぐことができます。

• 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)におけるクローン+削除