発作性寒冷血色素尿症

発作性寒冷ヘモグロビン尿症（PCH）またはドナート・ランドシュタイナー溶血性貧血（DLHA）は、寒冷曝露後の補体介在性血管内溶血を特徴とする自己免疫性溶血性貧血である。 ^[1]小児では感染後に急性の非再発性イベントとして現れる場合があり、成人では造血悪性腫瘍または第三期梅毒の慢性再発エピソードとして現れる場合がある。1904年にユリウス・ドナート（1870–1950）とカール・ランドシュタイナー（1868–1943）によって記述されたPCHは、自己免疫疾患として認識された最初の臨床実体の1つである。^[2]

発作性寒冷血色素尿症は、寒冷反応性抗体免疫グロブリン（Ig）が血管内で溶血反応を誘発し、貧血を引き起こす結果生じます^[3 ]。その結果、寒冷抗体自己免疫性溶血性貧血（CAAHA）が発生します^{[3] 。}

DLHA の患者のほとんどでは、抗体はそれぞれ抗原 P または抗原 I と呼ばれる赤血球表面抗原を選択的に標的とします。^{[3]ほとんどの症例は}ポリクローナル IgGによるものであることがわかりました。とはいえ、IgM誘発性の DLHA も過去にすでに報告されています。^{[3] [4] [5] [6]}たとえば、自己免疫性溶血性貧血で[DL] 抗体と表記されるIgAドナート・ランドシュタイナー抗体がドナート・ランドシュタイナー寒冷血色素尿症を引き起こすと思われる症例報告がありました。 ^{[7] DLHA と CAD (}寒冷凝集素症)の最も顕著な違いは原因物質です。寒冷凝集素症の場合、原因物質は常に寒冷活性 IgM 抗体によるものです。^[3]

小児患者は通常、疲労、運動不耐性、蒼白、黄疸、ヘモグロビン尿を伴う溶血性貧血の急性発症で、寒冷暴露や先行するウイルス性疾患に続いて発症する。腎毒性遊離ヘモグロビンや尿細管閉塞による急性腎不全が合併することもある。^[8]発症時には劇症となることもあるが、急性型は通常、一過性で自然に治る経過をたどる。^{[9] [10]}

慢性再発性 PCH は、通常、急性型よりも軽度で、断続的なヘモグロビン尿と貧血症状として現れます。^[1]古典的な梅毒 PCH はまれですが、特に高齢者では、基礎にある血液悪性腫瘍を伴う腫瘍随伴性の原因を考慮する必要があります。肝脾腫および腺腫は、基礎にあるリンパ増殖性疾患に関連しない限り、PCH には関係ありません。この形態は、基礎疾患が治療されなければ難治性のままです。^{[引用が必要]}

DHLAの兆候と症状は、寒冷暴露後の突然のヘモグロビン尿の発症に関連しています。 ^[3]

DLHAの正確な徴候と症状は、貧血様症状^[3]（呼吸困難、動悸、疲労、蒼白）と溶血様症状^[3]（黄疸、暗色尿、痛み）である。

いくつかの兆候や症状は医学的緊急事態を示しており、DLHA患者は入院が必要であることを示しています。^[11]

• 急速に進行する貧血
• 貧血の悪化
• 重度の貧血
• 呼吸困難
• 循環ショック
• 腎不全
• 重度の感染症
• 患者の状態は不安定であり、綿密な監視が必要である。

急性型のPCHには感染性病原体が関与している。ウイルス性病原体には、麻疹、おたふく風邪、エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルスなどがある。非ウイルス性病原体には、マイコプラズマ・ニューモニエやインフルエンザ菌などがある。慢性再発性PCHは、典型的には梅毒、ならびに非ホジキンリンパ腫や骨髄増殖性腫瘍などの造血悪性腫瘍と関連している。^[1]

DLHAは一次性または二次性である可能性がある。症状が急激に現れた患者は一次性であるとみなされる可能性が高い。絶対的な原因物質が特定されることはまれである。^[3]

急性ドナート・ランドシュタイナー溶血性貧血は、以下のようなウイルス感染に関連しています。^[3]

• アデノウイルス
• 先天性梅毒
• コクサッキーウイルスA9
• サイトメガロウィルス
• エプスタイン・バーウイルス
• インフルエンザA
• 麻疹
• おたふく風邪
• パルボウイルス
• 水痘帯状疱疹ウイルス

急性DLHAに関連する細菌感染症の病原体

• マイコプラズマ肺炎
• インフルエンザ菌
• クレブシエラ・ニューモニエ
• 大腸菌^[12]

上で述べた一般的な原因に加えて、腫瘍学的理由も原因となることがあります。DLHAは、非ホジキンリンパ腫^{[13] [14]}や燕麦細胞癌^[15]によっても稀に影響を受けることがあります。

正確な病因は完全には解明されていない。その特徴は、ほとんどのヒトの赤血球表面にある多糖類抗原であるP抗原に対するポリクローナルIgG 自己抗体の形成である。この抗体は弱い二相性抗体であるため、一次相では低温で末梢血のようにP抗原に吸収され、二次相では体温まで再循環して補体を固定し、血管内溶血を引き起こす。^[16]

DLHAの原因物質は、一般的にD-L自己抗体と呼ばれる低温活性免疫グロブリンであり、温度変化に応じて溶解した赤血球から分離し、結果として無傷の赤血球に結合する能力があるため、力価検出値が低い場合でも重篤な溶血を引き起こす二相性溶血素能力を示します。^[17]

DL抗体は、I抗原や赤血球膜上に発現する他の抗原よりも、P抗原を標的とすることが最も一般的です。^[6]

DLは、人体の四肢などの末梢循環系において、体温に比べて30℃（86℉）よりも低い温度になることが多いが、赤血球表面にしっかりと付着している。^[6]

D-Lは赤血球表面への付着に成功した後、補体カスケードを活性化し、赤血球膜穿孔（血管内溶血現象）を引き起こします。^[6]補体活性化とそれに伴う溶血は、結合赤血球が37℃（99℉）程度の温かい温度で体の中心部まで移動した場合にのみ現実のものとなります。^[17]

上記の理由により、抗C3を用いた直接抗グロブリン試験（DAT）の結果は、DATを約4℃（39℉）で実施し、その後約37℃（99℉）で培養した場合にのみ、抗IgGまたは抗IgMに対しては陰性である一方、陽性となる可能性が非常に高くなります。^[12]

ヘモグロビン尿は、この症例では認められないこともあるため、診断に必須ではありません。また、寒冷地への曝露歴が必ずしも認められるわけではありません。^[3]ヘモグロビン尿と寒冷地への曝露歴が必ずしも認められるわけではないため、診断は臨床検査に大きく依存します。^[3]

実験室調査の目的は次のとおりです。

1. 赤血球の代謝産物と造血反応の観点から血管内溶血の存在を確認する。 ^[1]
2. 自己免疫性溶血性貧血の診断を確立し、他のAIHAとの鑑別を行う。^{[18] [10] [19]}
3. 血液病理学的所見と同様に、他の支持的特徴を特定する。^[16]

血管内溶血の場合、検査項目には、血清遊離ヘモグロビン、乳酸脱水素酵素、非抱合型ビリルビンの増加、ハプトグロビンの減少が含まれます。慢性の場合、尿検査でヘモグロビン尿とヘモジデリン尿の上昇がみられることがあります。網状赤血球増多は、急性期やウイルス誘発性骨髄抑制がある場合は明らかでないことがあります。^[1]

自己免疫性溶血性貧血の臨床的疑いが生じた場合、温式自己抗体の存在を確認するための第一の検査は、直接抗グロブリン試験（DAT）または直接クームス試験である。 ^[20]ポリスペシフィックおよびIgG特異的抗グロブリン剤による試験は通常陰性であり、C3特異的剤による試験は陽性となる可能性がある。温式自己免疫性溶血性貧血（WAIHA）を除外する場合、寒冷凝集素症（CAD）の検査のために寒冷凝集素価を検査する必要がある。WAIHAとCADの両方が除外される場合、PCHの診断が疑われる。補体レベルは通常低い。^[要出典]

ドナート・ランドシュタイナー試験はPCHの確認試験である。^[16]この試験では、患者の血清を4℃に冷却して抗P自己抗体を赤血球に吸収させ、続いて37℃に温めて補体固定と溶血を活性化する。直接DL試験が陰性の場合、元の血清中の補体が消費されて偽陰性になる可能性があるため、ABO適合性P抗原陽性血液を追加した間接DL試験を行うことができる。^[1]

臨床検査には、全血球数と末梢血塗抹標本が含まれる。^[3]血液病理学的所見は、血管内溶血の存在とその根底にある免疫学的プロセスの両方を反映する可能性がある。^{[1] [16]}全血球数では通常、正球性貧血が示される。網状赤血球増多は急性期には微妙な場合がある。末梢血塗抹標本では、対応する多染性が示される場合がある。好中球赤血球貪食はPCHを示唆するが、 CADのような赤血球凝集やWAIHAの微小球状赤血球症の欠如にも注意する必要がある。臨床検査結果では、大小不同、有核赤血球、変形赤血球症、多染性、球状赤血球症、好中球による赤血球貪食などの評価が明らかになる。^{[21] [22]}

ヘモグロビンが突然低下し、すぐに輸血が必要になる可能性があるため、貧血が軽度であってもすべての患者に対して血液型の検査を行う必要がある。^[3]

抗免疫グロブリンG（抗Ig）は、多くの場合、暖かい温度下では赤血球の表面から解離します。^[3]そのため、抗免疫グロブリンGの直接抗グロブリン試験では、陰性の結果が出ることが多いです。^[3]そのため、間接抗グロブリン試験は低温環境で実施する必要があることに注意することが重要です。^[3] Medscapeによると、いわゆるドナート・ランドシュタイナー二熱溶血試験は、患者の血清を正常な補体と赤血球とともに0℃（32℉）～4℃（39℉）でインキュベートし、補体の初期段階の成分を沈殿させる溶血検査です。^[3]その後、検体は37℃（99℉）でインキュベートされ、補体の後期成分が有効になります。^[3]膜攻撃複合体は赤血球を溶解させる。 [ ^3]

血液化学、血清学、尿検査なども行われることがあります。血清学的検査を行うDLHAの患者の場合、梅毒、マイコプラズマ感染症、またはアデノウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルス、インフルエンザA、麻疹、おたふく風邪、水痘などのウイルスの要約が陽性となる場合があります。^[3]それは基礎にある病状によります。^[3]

AIHAは温性自己免疫溶血性貧血 と冷性自己免疫溶血性貧血に分類され、冷性凝集素症と発作性冷血色素尿症が含まれます。これらの分類は、疾患の発症に関与する自己抗体の特性に基づいています。それぞれ根本的な原因、管理、予後が異なるため、AIHA患者の治療では分類が重要になります。^[23]

自己免疫性溶血性貧血:

• 温熱抗体型

• 主要な
• 二次性（リンパ増殖性疾患、自己免疫疾患）^{[24] ：259}

• 風邪抗体型（貧血）

• 原発性寒冷凝集素症
• 二次性寒冷凝集素症候群

• 悪性疾患に関連する
• 急性、一過性、^[24]感染関連（マイコプラズマ肺炎またはウイルス感染症を合併した急性風邪抗体媒介性AIHA ^[25]）
• 慢性（リンパ増殖性疾患）^{[24] ：259}

• 発作性寒冷血色素尿症^{[24] : 259}

• 特発性
• 二次

• 急性、一過性（梅毒以外の感染症）^{[24] ：259}
• 慢性（梅毒）^{[24] : 259}

• 冷温混合抗体型

• 特発性
• 二次性（リンパ増殖性疾患、自己免疫疾患）^[24]

• 薬剤誘発性免疫溶血性貧血^{[24] : 259}

• 自己免疫型
• 薬剤吸収タイプ
• ネオアンチゲン型^[26]

急性PCHは通常一過性で自然に治ります。^[9]支持療法には、安静、常体温、および適応がある場合の輸血が含まれます。 ^{[1] [27]}急性腎障害の発症に対しては集中治療を提供すべきです。血漿交換療法は、回復を促進するための補助的手段として提案されています。 ^[28] ステロイドやその他の免疫抑制剤が投与されることもありますが、その有益な効果は不明です。免疫療法は、コルチコステロイドや免疫抑制剤に反応しない場合に使用されます。リツキシマブ（抗CD20）やエクリズマブ（抗C5）などのモノクローナル抗体が使用されていますが、治療効果には議論があります。^{[29] [30] [31]}梅毒性による原因が確認された場合は抗生物質療法を行うべきであり、原因不明のPCHの成人患者では造血悪性腫瘍の検査と管理を行うべきです。

DLHAの患者は、特に環境が極端に寒い場合は、寒冷な気候にさらされないように指導されるべきである。激しい運動に伴う溶血のリスクを患者に伝える必要がある。^[3]

貧血が軽度でも安定でもなく、腎機能が実質的に正常ではないDLHA患者は、通常、DLHAに対する医師の診察と治療を必要とする。^[11]

DLHA患者が緊急医療を必要とする場合、血液専門医を含む医療従事者は、患者が重度の貧血や急性腎不全に陥らないように対策を講じるべきである。その間、患者の腎機能とヘモグロビンは正常化し安定するまで注意深く観察されるべきである。^[11]

ほとんどの患者は医療介入を必要としません。しかし、稀ではありますが、生命を脅かすヘモグロビンの急激な低下の可能性は常に存在し、重度の貧血による血液量減少性ショックや心不全を発症し、その後にヘモグロビン尿症による急性尿細管壊死を合併すると考えられています。 ^[32]

まれに重度の貧血や合併症が起こることに加え、DLHAの予後は非常に良好であると考えられています。ほとんどの患者は発症から30日以内に自然に回復します。^[32]

何らかの風邪や病気に罹ると再発する可能性のある、長期にわたる軽度の溶血性貧血が数人の子供に報告されている。^[32]

再発性DLHAの症例研究では、患者が抗P以外の抗原に対するDL抗体を持っている場合は実際にその可能性が存在するため、溶血の繰り返しエピソードを偽陽性と見なすべきではないことが示唆されています。 ^{[33] [6]}慢性梅毒関連DLHAは、基礎疾患が適切な治療を受ければ解消されます。^[3]

PCHの推定発生率は人口10万人あたり0.4人^{[18] [9]}で、自己免疫性溶血性貧血患者の有病率は1.6%から40%の範囲です。^{[34] [10]}有病率は適用される免疫学的方法の感度に依存します。 ^[1]小児集団では発症年齢は5歳未満であることが多く、^[18]男性と女性の比率は2.5:1から5:1の範囲で男性が優勢です。^{[18] [10]}

1900年代初頭、PCHの大部分は先天性または第三期梅毒によるものでした。抗生物質療法と出生前スクリーニングの適用以来、梅毒PCHはまれな疾患となりました。 ^[1]現在では、先行するウイルス性疾患を有する小児患者で認識されることが増えています。^[19]

急性AIHAはまれである。^[12]急性DLHAは、成人よりも小児期に多く発生する。^[35] DL自己抗体は、小児のAIHAの一般的な原因である。^[35]小児AIHA症例全体の30～40％にDLHAがみられると予測されている。^{[36] [37]}有病率の男女比は2.1:1と示されており、DHLAは男性に多く見られることを意味している。^{[37] [38]} 2019年初頭の時点では、有病率に関する人種や民族の違いは確認されていない。^[35]

1865年には、寒冷暴露がヘモグロビン尿発作を引き起こす可能性があることが常識として広く受け入れられていました。^[3]数十年にわたる熱心な研究の結果、現在ではDLHAの病因と診断法の解明が進み、開発されています。^{[3] [39]}

D-L抗体の発見により、DLHAはDL以外の原因で起こる他のヘモグロビン尿症と区別できるようになりました。^[40] 2019年現在、ドナート・ランドシュタイナー抗体の存在は明らかにDLHAの特徴的な疾患であると結論付けられています。^[3]

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