長寿命プラズマ細胞

長寿命形質細胞（LLPC ）は、体液性記憶と長期免疫の維持に重要な役割を果たす形質細胞の明確なサブセットです。 ^{[1]長寿命形質細胞は、}記憶B細胞とは対照的に、高親和性抗体を継続的に産生し、血流に分泌します。記憶B細胞は静止状態にあり、抗原が呼び出されるとすぐに反応します。 ^[2]

当初、記憶B細胞がLLPCを補充すると考えられていました。^[1]しかし、非アレルギー者の骨髄移植によるアレルゲン特異的免疫グロブリンE（IgE）の産生は、アレルギーが抗原再刺激なしに発症したため、LLPCが長寿命である可能性があることを示唆しています。 ^[2]これにより、LLPCは特定の抗体の持続的な産生に寄与する長寿命細胞であることが理解されました^[3]

長寿命形質細胞のニッチは現在も研究が進められており、いくつかの側面は解明されているものの、多くの疑問が残っています。LLPC は本来長寿命ではなく、その生存は骨髄、二次リンパ器官、粘膜組織、炎症部位にある特定の生存促進ニッチにアクセスすることに依存しています。骨髄は伝統的に LLPC の主な居住地と考えられており、複雑なニッチの形成をサポートする動的な微小環境を提供しています。しかし、最近の研究では、LLPC は腸管関連リンパ組織(GALT) などの他の場所にも存在し、主にIgA抗体を産生することが明らかになっています。^[2]

LLPC を区別する明確なマーカーはまだ完全には特定されていません。しかし、LLPC は、抗原提示およびB 細胞受容体(BCR) 機能関連遺伝子のダウンレギュレーションを特徴とする遺伝子発現シグネチャを示します。逆に、LLPC でアップレギュレーションされる遺伝子は、 MCL1や ZNF667などの抗アポトーシス遺伝子、 ERO1LBや MANFなどの ER ストレス関連遺伝子、および骨髄中のTFBSと SRFの保持など、ごくわずかです。 ^[2]

さらに、 CD38やCD19などの表面マーカーの発現レベルは形質細胞間で異なり、機能的な違いと関連している。これらの違いには、高親和性抗体または低親和性抗体のいずれかを産生する形質細胞が含まれる。^[4]

内因性因子と外因性因子は、さまざまなメカニズムを通じてLLPCの生存に寄与しています。LLPCは、その長期的な生存と機能のために内因性シグナルに依存しています。オートファジーや変性タンパク質応答（UPR）などの独自の代謝経路は、LLPCが継続的な抗体産生による高タンパク質負荷とERストレスに対処するために不可欠です。^[2]

• BCMA ( B 細胞成熟抗原): 抗アポトーシス遺伝子の上方制御により、LLPC がプログラム細胞死を起こすのを防ぎます。
• STAT3（シグナル伝達および転写活性化因子3）：LLPCはインターロイキン6（IL-6）、IL-10、およびIL-21シグナル伝達に反応し、これらのサイトカインに関連する下流の生存シグナル伝達をトリガーします。
• Aiolos: この因子は、高親和性抗体を産生する LLPC の生成を促進します。
• CD93 : CD93と、LLPC の成熟表現型と高親和性抗体の産生に影響を与える重要な転写因子であるBLIMP-1の調節との間には関連がある可能性があります。
• CD28 : Vav/Grb2 モチーフを介したシグナル伝達は、 NF-κBシグナル伝達と BLIMP-1 の発現を誘導します。CD28 はリガンドCD80 / CD86と結合し、樹状細胞を介したシグナル伝達と IL-6 の上方制御を促進します。
• オートファジー（Atg5）：LLPC は、代謝基質を供給し、誤って折り畳まれたタンパク質を除去するリサイクル メカニズムとしてオートファジーを利用します。
• 代謝プロファイル: LLPC は抗体の糖化のためにグルコースを取り込みます。また、最適でない条件下では解糖に切り替えてピルビン酸をミトコンドリアに取り込むこともできます。
• ENPP1：この酵素はLLPCにおけるグルコース恒常性と代謝経路を調節する。^[2]

LLPC ニッチは、その生存と機能をサポートするさまざまな外的要因で構成されています。

• CXCL12 を発現する間質細胞は、CXCR4受容体を発現する LLPC のホーミング シグナルとなり、特定のニッチへの移動を促進します。
• 巨核球と好塩基球は、 APRIL や BAFF などの可溶性因子を産生し、LLPC の生存に寄与します。
• LLPCは細胞表面相互作用やサイトカインを介して樹状細胞、濾胞性ヘルパーT細胞、制御性T細胞と相互作用し、それらの生存と機能にさらに影響を及ぼします。^[2]

形態学的には、LLPCは粗面小胞体の拡大などの明確な変化を示し、抗体産生におけるその特殊な役割を反映している。^{[5] LLPCによって合成される}mRNAのほとんどは免疫グロブリン専用であり、その主要な機能と他の細胞能力の喪失を示している。^[6]

次の 2 つの表は、ナイーブ B 細胞と形質細胞 間の重要な特性を示しています。

免疫反応の後、B 細胞は親和性成熟を経て、特定の抗原に対する抗体の結合力が向上します。親和性の高い抗体を持つ B 細胞は生存のために選択され、胚中心と呼ばれる特殊な構造でさらに分裂と親和性成熟のサイクルを経ます。このプロセスには体細胞超変異が関与し、抗体の親和性を高める遺伝子変化が生じます。親和性の高い抗体を持つ B 細胞は、次の 2 つの経路をたどります。

1. 形質細胞: これらの B 細胞は形質細胞に分化し、骨髄などの生存ニッチに移動します。形質細胞は、人の生涯を通じて継続的に抗体を分泌します。
2. メモリー B 細胞: これらの B 細胞は、形質細胞に分化することなくメモリー B 細胞になることができます。元の抗体形態 (IgM+) を保持し、遺伝子変異が少なくなっています。メモリー B 細胞は、体内を再循環するか、特定の組織に常在します。二次感染に迅速に対応し、抗体クラスを切り替えることができます。

全体的に、形質細胞は継続的な抗体産生を提供し、一方、記憶B細胞は抗原に再曝露されると迅速かつ効果的な免疫反応を開始できる既存のB細胞の貯蔵庫を提供します。^[8]

免疫システムには、病原体の再感染に対する長期的な防御を提供する 2 つの主な防御ラインがあります。LLPC とメモリー B 細胞です。LLPC は防御抗体を生成し、メモリー B 細胞は病原体とその変異体による再感染に反応することができます。最初の壁は骨髄の LLPC で構成されています。これらの形質細胞は、以前に遭遇した病原体の抗原を標的とするように慎重に選択された特定の抗体を分泌します。これらの抗体は、相同病原体による再感染に対するバリアを形成します。しかし、変異病原体はこの壁に穴を見つけることができます。これらの病原体は次に、それほど高度に選択されておらず、より広範囲の抗原親和性と特異性を維持しているメモリー B 細胞という 2 番目の壁に遭遇します。メモリー B 細胞は変異病原体によって活性化され、LLPC に分化するか、またはメモリー B 細胞プールを補充するために胚中心に再び入ります。^[9]