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| 皮膚骨膜症 | |
|---|---|
| その他の名前 | 原発性肥大性骨関節症 |
| 専門 | リウマチ学 |
皮膚骨膜症（PDP）は、骨と皮膚の両方に影響を及ぼすまれな遺伝性疾患です。[1]他の名称は、原発性肥大性骨関節症またはトゥレーヌ・ソレンテ・ゴレ症候群です。[2]主な特徴は、皮膚の肥厚（皮膚の肥厚）、骨膜症（過剰な骨形成）、および指のばち状指（爪と爪床の間の正常な角度の喪失を伴う組織の腫れ）です。[1] [3]
この病気は女性よりも男性に多く発症します。[1] [4]発症後、約5～20年で病気は安定します。PDP患者の生活は著しく損なわれる可能性があります。[1] [5]現在、対症療法はNSAIDsとステロイド、または外科手術です。[5] [6]
1868年、PDPはフリードライヒによって初めて「骨格全体の骨の過剰な成長」として説明されました。トゥレーヌ、ソレンテ、ゴレは1935年にPDPを骨疾患の肥大性骨関節症の主な形態として説明し、その3つの既知の形態を区別しました。[1]
症状と徴候
PDP には目に見える兆候が数多くあります。最も重要な臨床的特徴は、皮膚肥厚 (皮膚の肥厚とシワ)、顔面と頭皮の溝、骨膜症 (関節周囲組織の腫れと長骨の骨膜新生骨の形成)、およびばち状指 (指先の肥大) です。[1]その他の特徴としては、過度の発汗、関節痛、胃腸の異常などがあります。[1]すべての症状の概要は表 2 に示されています。
表2. 兆候の概要[1] [5] [7] [8]
原因
局所的に作用するメディエーターであるプロスタグランジンE 2（PGE 2）はPDPの発症に重要な役割を果たしている。[4] [9] PDP患者では、PGE 2の高レベルとPGE-M（PGE 2の代謝物）の低レベルが観察された。[3]
PGE 2は骨芽細胞と破骨細胞（それぞれ骨組織の構築と分解）の活動を模倣することができます。これが、先端骨溶解と骨膜骨形成がPGE 2の作用によって説明できる理由です。 [ 10]さらに、PGE 2には血管拡張作用があり、これは指のクラブリングにおける長期にわたる局所血管拡張と一致しています。[10]
PDP患者のPGE 2レベルの上昇は、HPGD遺伝子の変異と関連している。これらの患者は、指のクラブ化や骨膜症などの典型的なPDP症状を示した。[9] [10] [11] [12] HPGD遺伝子は染色体4q34にマッピングされ、酵素HPGD（15-ヒドロキシプロスタグランジン脱水素酵素）をコードしている。[5] [9]この酵素は、 PGE 2および関連エイコサノイドの分解の最初のステップを触媒する。[9] [10]これまでに、PDP患者のHPGD酵素の機能不全につながる8つの異なる変異が知られている。 [9] [10] [12]これらの変異により、基質PGE 2とHPGDの結合が阻害される。[9]この結果、PGE 2はPGE-Mに移行できず、高濃度で存在し続ける。[要出典]
他の仲介者の役割
PGE 2レベルの上昇とは別に、肥大性骨関節症の患者を対象とした研究では、フォン・ヴィレブランド因子や血管内皮増殖因子(VEGF)など、他のいくつかのメディエーターの血漿レベルも上昇していることが示されています。 [1] [13] [14] [15]これらの物質は、PDP の進行と増殖にも関与している可能性があります。 [1] HPGD 変異とは対照的に、これらの因子の疑わしい変異はまだ報告されていません。[要出典]
フォン・ヴィレブランド因子は、血小板および内皮細胞の活性化のマーカーである。[14]これは、内皮細胞および血小板の活性化がPDPの発症に重要な役割を果たしていることを示唆している。[16] VEGFは血管新生（新しい血管の成長）および骨芽細胞の分化を促進し、これがPDP患者のクラブ形成および過剰な線維芽細胞形成を説明できる。[16] [17] PDP患者で濃度が上昇していることがわかっている他のメディエーターには、オステオカルシン、エンドセリン-1、β-トロンボグロブリン、血小板由来成長因子（PDGF）、および上皮成長因子（EGF）がある。[1] [13] [18] [19]これらのメディエーターがPDPでどのような役割を果たすのかはまだ説明されていない。[要出典]
遺伝学
この症状には2つの遺伝子が関連している：染色体4 （4q34.1）のヒドロキシプロスタグランジン脱水素酵素15-（NAD）（ HPGD ）と染色体3 （3q22.1-q22.2）の溶質キャリア有機アニオントランスポーターファミリーメンバー2A1（SLCO2A1）である。[20]この症候群は、どちらかの遺伝子の両方のコピーが変異している場合に発生します（常染色体劣性遺伝）[要出典]
診断
PDPを診断する最も簡単な方法は、長骨の皮下脂肪、ばち状指、骨膜症がみられる場合です。[1] [21] [22]骨膜下の新しい骨形成は、長骨のレントゲン写真で検出できます。 [22] PDPを診断するには、多くの場合、他の疾患を除外する必要があります。たとえば、二次性肥大性骨関節症を除外するには、心血管、肺、肝臓、腸、縦隔の疾患の兆候がないことが必要です。[21] MRIと超音波にも特徴的な所見があります。[23]
皮膚生検はPDPを診断するもう一つの方法です。しかし、粘液水腫や甲状腺機能低下症など、他の疾患でもPDPと同様の皮膚変化がみられるため、あまり特異的な方法ではありません。[3]これらの他の疾患を除外するために、ホルモン検査が行われます。たとえば、甲状腺先端肥大症や先端巨大症を除外するために、甲状腺刺激ホルモンと成長ホルモンのレベルを検査する必要があります。[7]しかし、皮膚生検は皮膚症状のない患者のPDPの診断に役立ちます。[3]
クラブ状指が観察された場合、指の末節骨の先端骨溶解症の有無を確認することが有用である。クラブ状指と先端骨溶解症の組み合わせはPDPとチェイニー症候群にのみ見られるため、これはPDPの診断に有用である。[24]
バイオマーカーと変異分析
PGE 2レベルの上昇は PDP と相関関係にあるため、尿中PGE 2 はこの疾患の有用なバイオマーカーとなり得る。 [9]さらに、HPGD 変異分析は比較的安価で簡単であり、原因不明のクラブ フィンチ患者や PDP 様の特徴を示す小児の早期調査に役立つ可能性がある。早期に陽性結果が得られれば、病態を特定するための高価で長期にわたる検査を回避できる。[9] [25]
PDPの疾患活動性の追跡には、TAP、BAP、BGP、I型プロコラーゲンのカーボターミナルプロペプチド、NTXなどの骨形成マーカーが重要な役割を果たす可能性がある。[3]検討できる他のバイオマーカーとしては、IL-6とNF-κBリガンドの受容体活性化因子（RANKL）があり、これらは一部の患者で骨吸収の増加と関連している。しかし、この疾患モニタリングの使用を確認するにはさらなる調査が必要である。[3]
PGE2は肺がんや指のばち状指の患者でも上昇する可能性がある。[26]これはプロスタグランジンの代謝に関与する酵素であるシクロオキシゲナーゼ-2の上昇と関係している可能性がある。 [27]嚢胞性線維症でも同様の関連が認められている。[28]
分類
PDPは、肥大性骨関節症の2つのタイプのうちの1つです。肥大性骨関節症全体の約5％を占めています。[4]もう1つの形態は、二次性肥大性骨関節症（SHO）です。SHOには通常、基礎疾患（心肺疾患、悪性腫瘍、腫瘍随伴症候群など）があります。SHOとは異なり、PDPには基礎疾患や悪性腫瘍はありません。[1]
PDP は次の 3 つのカテゴリに分類できます。
- 完全型は症例の40％に発生し、主に皮膚肥厚、骨膜症、指のばち状指などのすべての症状を伴う可能性があります。これは完全な表現型とも呼ばれます。[1] [7]
- 不完全型は症例の54%に発生し、主に骨に影響を及ぼし、骨格の変化を引き起こすのが特徴です。皮膚への影響（例えば、皮膚肥厚症を引き起こす）は非常に限られています。[1] [7]
- 不完全型は症例のわずか6%に発生し、不完全型の反対です。軽微な骨格の変化が見られ、主に皮膚症状が見られ、限られた骨膜症が見られます。[1] [7]
これらの異なる病態の原因はまだ不明である。[1] [7]
処理
PDPの有効な治療法は、管理されたデータが不足しているため現在のところ不明であり、主に症例報告に基づいています。[29] HPGD酵素はPDPの発症に関与している可能性が高いですが、欠陥のある酵素に対処することは難しいため、この変異に対する戦略はまだ報告されていません。遺伝子治療は、この解決策になる可能性がありますが、これはまだ文献で報告されていません。[引用が必要]
炎症や痛みを軽減するための従来のPDP薬物治療には、NSAIDsやコルチコステロイドが含まれます。[4] PDP患者が使用するその他の薬剤は、骨形成や皮膚症状をターゲットにしています。[4]外科的治療は美容上の外観を改善するために使用されます。[6]
炎症と痛みの薬物治療
PDPの治療には、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）とコルチコステロイドが最もよく使用されます。 [4]これらの薬剤はシクロオキシゲナーゼ活性を阻害し、それによってプロスタグランジン合成を阻害します。[30] PGE 2は骨膜骨形成と骨端溶解に関与している可能性が高いため、これらの薬剤はPDPに関連する多発性関節炎を緩和することができます。[4]さらに、NSAIDとコルチコステロイドは炎症性メディエーターの形成を減少させ、炎症と痛みを軽減します。[30]胃炎の可能性がある場合には、COX-2選択的NSAIDであるエトリコシブが好まれます。[4]
インフリキシマブはPDPの痛みや関節炎を軽減することができます。これはTNF-α（腫瘍壊死因子α）の生物学的作用を阻害するモノクローナル抗体です。TNF-αはPDPに高濃度で存在する炎症性サイトカインであり、RANKLの発現を増加させる他の炎症性メディエーターの生成に関与しています。RANKLは骨吸収を増加させると考えられています。[17]
骨形成と鎮痛薬治療
リウマチの症状は、パミドロン酸やリセドロネートなどのビスフォスフォネートによる治療で改善することができます。ビスフォスフォネートは破骨細胞の骨吸収を阻害し、骨のリモデリングを減らし、痛みを伴う多発性関節炎を緩和します。[4]
孤立した症例では、タモキシフェンはPDP治療、特に骨と関節の痛みに効果的でした。PDP患者ではステロイドの核内受容体のレベルが高いことがわかり、それがエストロゲン受容体 拮抗薬であるタモキシフェンを使用する根拠でした。[4] [21]タモキシフェンとその代謝物のいくつかは、組織標的のエストロゲン受容体に競合的に結合し、 DNA合成を低下させる核複合体を生成します。細胞はG 0期とG 1期に蓄積されます。 [31] 試験管内研究では、タモキシフェンは骨に対してエストロゲンアゴニストとして作用し、破骨細胞の再吸収活性（骨組織の破壊）を阻害することが示されました。[32]
皮膚症状の薬物治療
レチノイドは皮膚症状の改善に使用されます。[4]レチノイドはレチノイド核受容体に作用し、転写を調節します。[33]例えば、ニキビ治療に最も効果的な薬であるイソトレチノインは、人間の皮脂腺内でアポトーシスを誘導することで美容上の特徴を改善します。[34]その結果、結合組織の増加と皮脂腺の過形成が抑制されます。 [34] [35]レチノイドはまた、線維芽細胞中のプロコラーゲンmRNAを減少させ、厚皮症を改善します。[24]
レチノイドと同様に、コルヒチンも皮膚症状を改善することができます。[4]コルヒチンは微小管の末端に結合してその伸長を防ぐことができます。微小管は細胞分裂、シグナル伝達、遺伝子発現の調節に関与しているため、コルヒチンは細胞分裂と炎症プロセス（好中球と白血球の作用など）を阻害することができます。 [36]コルヒチンは白血球の走化性を阻害し、皮膚肥大を軽減することが示唆されています。 [37]
ボツリヌス毒素A型（BTX-A）の使用により、患者の獅子顔が改善された。BTX-Aは神経筋接合部に作用するアセチルコリンの放出を阻害する。さらに、汗腺へのコリン作動性伝達を阻害し、汗の分泌を抑制する。しかし、獅子顔を改善する正確なメカニズムは不明であり、さらなる調査が必要である。[5]
外科治療
薬物治療以外にも、顔の外観を改善するための外科的治療法は数多くあります。その1つがフェイスリフトで、専門的には顔面リフトアップ術と呼ばれます。この方法は、若々しい外観を実現するために行われる美容整形手術の一種です。顔の余分な皮膚を取り除き、顔と首の皮膚を引き締めます。[6] 2つ目の選択肢は形成外科手術です。[6]これは眼瞼下垂にも使用されます。[4]
予後
発症年齢は思春期であることが多い。[1] [4]報告された症例のうち、罹患した人の80%が18歳未満でこの病気に罹患していた。[1]しかし、Latos-Bielenskaらは、この分析では別の形態の変形性関節症である家族性特発性変形性関節症（FIO）も考慮されているため、この割合はより低いはずだと述べた。[22]
PDPは通常5年から20年かけて進行し、安定します。[1]患者は運動制限、神経症状、 ライオンのような顔つきなど、多くの機能的および美容上の合併症を経験しますが、平均余命は正常である可能性があります。[1] [5]
疫学
有病率
PDPはまれな遺伝性疾患である。[1]少なくとも204例のPDPが報告されている。[1] [7] PDPの正確な発生率と有病率はまだ不明である。[1] Jajicらは、有病率が0.16%であると示唆した。[38]
分布
PDPは女性よりも男性に多く発症します（比率は約7:1）。[1] [4]さらに、男性はより重篤な症状に苦しみます（表1を参照）。[1]アフリカ系アメリカ人はより高い程度に影響を受けます。[5]
表1. 報告された201人の罹患男性と女性（男性167人、女性34人）におけるPDPのさまざまな形態の分布。[1]
遺伝
症例の25～38％では、患者にPDPの家族歴があります。[4]不完全型と完全型は、常染色体優性遺伝（優性対立遺伝子を含む）または常染色体劣性遺伝（劣性対立遺伝子を含む）のいずれかの異なる方法で遺伝すると示唆されています。[1]
浸透度と多様な発現を伴う常染色体優性遺伝モデルは、約半数の家族で確認されており、不完全型に関連しています。[1]いくつかの家族では、常染色体劣性遺伝モデルが知られており、関節、骨、皮膚の特徴を伴うより重篤な症状を伴う完全型に関連しています。PDPの男女比は男性に偏っています。[1]
この疾患には2つの遺伝子が関連している：ヒドロキシプロスタグランジン脱水素酵素15-(NAD) ( HPGD )と溶質キャリア有機アニオントランスポーターファミリー、メンバー2A1/プロスタグランジントランスポーター ( SLCO2A1 )。[39] [40] [41]根本的な病態生理学はプロスタグランジンE2の異常であると思われるが、詳細はまだ解明されていない。
社会
6つの患者団体がPDP患者の支援を行っています。そのうち4つはヨーロッパにあります（フィンランド、[42]フランス、[43]ギリシャ、[44]ポーランド[45] ）。他の2つはオーストラリア[46]とモロッコ（モロッコ性器皮膚病協会） にあります。
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