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| エイリアス | APOL1、APO-L、APOL、APOL-I、FSGS4、アポリポタンパク質 L1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM : 607254、603743;ジーンカード：APOL1; OMA :APOL1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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アポリポタンパク質L1は、ヒトではAPOL1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[3] [4] [5] [6]この遺伝子には、2つの異なるアイソフォームをコードする2つの転写変異体が見つかっている。[6]
種の分布
この遺伝子はヒト、アフリカミドリザル、ゴリラにのみ見られる。[7] [8]
構造
APOL1タンパク質をコードする遺伝子は14,522塩基対の長さで、ヒト22番染色体の長腕の13.1番目の塩基対36,253,070から塩基対36,267,530までに存在する。[4] [9]
このタンパク質は 398 個のアミノ酸から構成され、5 つの機能ドメインから構成されています。
- Sドメイン分泌シグナル
- MAD（膜アドレスドメイン）-pHセンサーおよび細胞死の調節因子
- BH3ドメイン-プログラム細胞死と関連
- PFD（孔形成ドメイン）
- SRA（血清耐性関連結合ドメイン） -トリパノソーマ・ブルーセイに対する耐性を付与する
突然変異
最近、ヒトの表現型に関連する2つのコード変異体、G1とG2が特定されました。G1は、ほぼ完全な連鎖不平衡にある2つの非同義一塩基多型（SNP）のペアです。G2は、2つのアミノ酸残基、N388とY389のフレーム内欠失です。[10]
関数
アポリポタンパク質 L1 (apoL1) は、肝臓および膵臓、腎臓、脳を含む他の多くの組織で合成されるHDL コレステロールのマイナーなアポリポタンパク質成分です。APOL1 は、血管内皮、肝臓、心臓、肺、胎盤、 [7]足細胞、近位尿細管、および動脈細胞に存在します。[11]このタンパク質は分泌型であるため、血液中を循環します。これは、アポリポタンパク質 A1 (APOA1) およびヘモグロビンに結合するハプトグロビン関連タンパク質(HPR)も含む高密度リポタンパク質 3 (HDL3) 粒子とともに、トリパノソーマ溶解因子 (TLF) [12]と呼ばれる複合体を形成します。APOL1 タンパク質は、この複合体の主な溶解成分として機能します。[12]トリパノソーマに取り込まれた複合体は酸性エンドソームに輸送され、そこでAPOL1タンパク質がエンドソーム膜に挿入される可能性がある。その後、エンドソームが細胞膜にリサイクルされ、中性pH条件に遭遇すると、APOL1は陽イオン選択性チャネルを形成する可能性がある。[13]
APOL1は、他の6つのタンパク質も含むアポリポタンパク質ファミリーのメンバーであり、オートファジー細胞死に関与するbcl2遺伝子のメンバーです。実際、細胞内のAPOL1の過剰はオートファジーを引き起こします。[14]
APOL1は炎症反応において役割を果たしている可能性がある。炎症誘発性サイトカインであるインターフェロン-γ（IFN）、 腫瘍壊死因子-α（TNF-α）、p53はAPOL1の発現を増加させる可能性がある。[14]
APOL1は、ツェツェバエによって媒介される寄生虫であるトリパノソーマ・ブルーセイ感染から保護することで、自然免疫の役割を果たしている。トリパノソーマは分泌されたAPOL1をエンドサイトーシスで摂取し、APOL1はトリパノソーマのリソソーム膜に孔を形成し、塩化物の流入、リソソームの膨張、トリパノソーマの溶解を引き起こす。[5] [15]
臨床的意義
アフリカ睡眠病（睡眠病）
細胞内機能は解明されていないが、血漿中を循環するapoL1は睡眠病を引き起こすトリパノソーマTrypanosoma bruceiを殺す能力がある。最近、APOL1の2つのコード配列変異体が劣性形式で腎臓病に関連すると同時に、Trypanosoma brucei rhodesienseに対する耐性を付与することが示された。[16]この耐性は、 C末端多型の結果として、G1およびG2 APOL1変異体とT. b. rhodesiense毒性因子、血清耐性関連タンパク質（SRA）との結合が減少することに一部起因している。[17] G1またはG2変異体の少なくとも1つのコピーを持つ人はトリパノソーマによる感染に対して抵抗性があるが、いずれかの変異体の2つのコピーを持つ人は非糖尿病性腎臓病を発症するリスクが増加する。
腎臓病
腎臓病リスクと最も関連する変異体の分布をアフリカ人集団で解析したところ、北東アフリカ人集団よりも西アフリカ人集団で多く見られ、エチオピアには見られなかった。[18]これは、APOL1変異体に関連することが知られている腎臓病の形態からの保護に関する報告と一致している。[19]ナイジェリア（西アフリカ）のヨルバ族では、G1およびG2リスクアレルの有病率はそれぞれ40％と8％である。[16] [20] APOL1リスクアレルの頻度が高いアフリカ諸国では、トリパノソーマの個体数も多く、リスクアレルが防御機構として正の選択を受けたことを示唆している。これらの変異体の存在は、アフリカ人の染色体上にのみ見られ、最近のアフリカ人の祖先（10,000年未満）の人々に存在している。
多くのアフリカ系アメリカ人は西アフリカ諸国の人々の子孫であり、その結果、APOL1リスクアレルとAPOL1関連腎疾患の有病率も高くなっています。アフリカ系アメリカ人におけるリスクアレルの頻度は30％以上です。[16]これらのアレルの存在は、巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）、高血圧性末期腎不全（ESKD）、HIV関連腎症（HIVAN）などの疾患の発症リスクを高めることが示されています。
最近の研究で、これらの腎臓疾患を持つアフリカ系アメリカ人のリスク対立遺伝子の有病率は、HIVANで67%、FSGSで66%、高血圧に起因するESKDで47%であることが示されています。[21] [22]ドミニカ人やプエルトリコ人などのヒスパニック系人口は、アフリカ系の祖先を含む遺伝的影響の混合を示し、その結果、APOL1変異体の有病率も高くなります。[23]研究では、FSGS症例における個々の対立遺伝子の有病率も判明しています。
巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）
FSGSのアフリカ系アメリカ人におけるG1リスクアレルの有病率は52%で、FSGSのない人では18～23%です。FSGSのアフリカ系アメリカ人におけるG2リスクアレルの有病率は23%で、FSGSのない人では15%です。[16] [22] FSGSは若年者に発症する腎臓病であるため、その影響は一般的な非糖尿病性ESKDの影響とは若干異なります。最近の研究では、APOL1リスクアレルを2つ、1つ、0つ持つアフリカ系アメリカ人のFSGS発症の平均年齢は、それぞれ32歳、36歳、39歳でした。APOL1変異体も比較的若年でFSGSを発現する傾向があり、2つのAPOL1リスクアレルを持つ人の70%、リスクアレルを0または1つ持つ人の42%でFSGSは15～39歳の間に発症します。[22]
病因
APOL1 リスク変異体を持つと非糖尿病性腎疾患の感受性が高まるが、これらの変異体を持つ人全員が腎疾患を発症するわけではないため、別の要因が腎疾患の進行を引き起こす可能性があることを示している。[24]同様に、HIV 陽性患者では、HIVAN のアフリカ系アメリカ人患者の大多数が 2 つの APOL1 リスク対立遺伝子を持っているが、宿主の遺伝的リスク変異体や環境要因またはウイルス要因など、まだ知られていない他の要因が、APOL1 リスク対立遺伝子が 0 または 1 つの患者におけるこの疾患の発症に影響を与える可能性がある。Kidney Int. 2012 年 8 月;82(3):338-43。アフリカ系アメリカ人の人口が FSGS を発症する生涯リスクは 0.8% である。リスク対立遺伝子が 0 の場合、FSGS を発症するリスクは 0.2%、リスク対立遺伝子が 1 の場合は 0.3%、リスク対立遺伝子が 2 の場合は 4.25% であり、治療を受けていない HIV 感染者の場合、HIVAN を発症する確率は 50% である。[22]
これらの対立遺伝子変異を持ちESKDを発症した人は、リスク対立遺伝子を持たないESKD患者よりも早い年齢で透析を開始します。平均して、2つのリスク対立遺伝子を持つ人は、リスク変異を持たないESKD患者よりも約10年早く透析を開始します。[23] [25] 2つのリスク対立遺伝子、1つのリスク対立遺伝子、またはリスク対立遺伝子を持たないアフリカ系アメリカ人ESKD患者の透析開始の平均年齢は、それぞれ約48歳、53歳、58歳です。[23] [25]アフリカ系アメリカ人ESKD患者と比較して、2つのAPOL1リスク変異を持つヒスパニック系ESKD患者は、41歳というより早い年齢で透析を開始します。
リスクアレルが1つある場合、透析開始年齢は早くなりますが、この効果はG1変異体を持つ患者にのみ見られます。ある研究では、リスクアレルを2つ持つ患者の約96%が75歳までに透析を開始したのに対し、G1ヘテロ接合体では94%、リスクアレルを持たない患者では84%でした。[23]
2つのAPOL1変異体を持つドナーからの腎臓は、0または1つの変異体を持つドナーからの腎臓よりも同種移植不全をより早く経験します。[26] APOL1リスク変異体のコピーを持っているが、リスク変異体を持つドナーからの腎臓を移植されていない腎臓レシピエントは、提供された腎臓の生存率が低下しません。[27]これらの観察結果を合わせると、ドナーの遺伝子型は同種移植生存にのみ影響を与えることが示唆されます。
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外部リンク
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さらに読む
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