マンソネラ・ペルスタンス

マンソネラ・ペルスタンス
マンソネラ・ペルスタンス（左）とロアロア（右）
科学的分類
ドメイン：	真核生物
王国：	動物界
門:	線虫
クラス：	クロマドレア
注文：	ラブディティダ
家族：	オンコセルカ科
属:	マンソネラ
種：	M. パースタンス
二名法名
マンソネラ・ペルスタンス （マンソン、1891年）
同義語
Acanthochheilonema perstans Bung eye病 Dipetalonema berghei Dipetalonema perstans Dipetalonema semiclarum Esslingeria perstans Filaria perstans Mansonella perstans Mansonella rhodhaini Mansonella semiclarum Meningonema peruzzii Tetrapetalonema berghei Tetrapetalonema perstans

マンソネラ・ペルスタンスは、ユスリカと呼ばれる小さな吸血ハエによって媒介されるフィラリア性（節足動物媒介性）線虫（回虫）である。 ^[1]マンソネラ・ペルスタンスは、ヒトに漿液性空洞糸状虫症を引き起こす2種類のフィラリア性線虫のうちの1つである。もう1つのフィラリア性線虫はマンソネラ・オザーディである。M . ペルスタンスは、サハラ以南のアフリカの多くの地域、中南米の一部、カリブ海諸国に広く分布している。 ^[1] [ ^2]

バンクロフト糸状虫、マレー糸状虫、ロア糸状虫など他の糸状虫による感染と比較すると、マンソネラ糸状虫による感染は比較的軽度である。しかし、M. perstans感染の病原性は最近、さまざまな研究で再考されている。^[3] これらの研究により、M. perstansは血管性浮腫、カラバル腫脹のような腫れ、掻痒、発熱、頭痛、好酸球増多、腹痛など、さまざまな臨床症状を引き起こす能力があることが実証されている。フィラリアが風土病となっている地域の住民の全体的な障害は、他のフィラリアとの同時感染率が高く、 M. perstan感染が非特異性であるため、判断が困難であった。さらに、イベルメクチン、ジエチルカルバマジン、アルベンダゾールなどほとんどの抗フィラリア薬が無効であるため、M. perstansの治療は困難である。 M. perstans感染症の最適な治療法は依然として不明である。^[3] 現在の研究のほとんどは、M. perstansと他のフィラリア寄生虫の同時感染と、 M. perstansと他のフィラリア寄生虫の共生細菌としてのWolbachia細菌の研究に焦点を当てている。

1890年、マンソンは、ロンドンで睡眠病で入院していた西アフリカ出身の患者の血液中に、初めてM. perstansのミクロフィラリアを発見した。ミクロフィラリアが最初にアフリカ睡眠病の患者に認められたため、当初はM. perstansがこの病気の原因であると疑われた。 その後、王立協会睡眠病委員会は、睡眠病の地理的分布がM. perstans感染の分布と一致しないことを示し、M. perstansがアフリカ睡眠病の原因である可能性は否定した。

発見されたミクロフィラリアは、同じ患者から見つかった別のタイプのミクロフィラリア（ Filaria sanguinis hominis major、現在はLoa loaとして知られている）と比較して比較的小さいことから、 Filaria sanguinis hominis minorと命名されました。この名前は後にFilaria sanguinis hominis perstansに変更され、さらに二元命名法に従うためにFilaria perstansに短縮されました。時が経つにつれ、寄生虫の属の地位が変化するのに合わせて名前も変わり続けました。1984年、EberhardとOrihelはMansonella属を再定義し、 M. perstans種を含めたため、現在はM. perstansとして知られています。

M. perstansの成虫は、イギリス領ギアナの先住民2人の死後検査中に、腸間膜と心膜下脂肪から初めて発見されました。昆虫が媒介しているのではないかと仮説が立てられましたが、 M. perstansの真の媒介者が発見されるまでには何年もの調査が必要でした。^[4]

マンソネラ感染症は無症状の場合が多いが、血管性浮腫（カラバル性ロアシス腫脹に類似）、再発性掻痒性皮下病変、発熱、頭痛、関節痛、神経症状を伴うことがある。 ^[5] 好酸球増多、頭痛、発熱、または腹痛がみられることもある。M. perstans は、カンパラまたはウガンダ眼虫と呼ばれる症状を呈することもある。 ^{[6]これは、} M. perstans の成虫が眼の結膜または眼窩周囲結合組織に侵入した場合に発生する。この症状は、ウガンダで6 人の患者が結膜に結節を呈したときに初めてM. perstansに起因するものとされた。^[6]これら 6 例のうち 5 例で、 成虫は雌のM. perstans の成虫であると特定された。 M. perstansの症状は、しばしば同時感染が起こるため、オンコセルカ症、リンパ系フィラリア症、ロア糸状虫症などの他のフィラリア感染症の症状と混同される可能性がある。 ^[7]

36歳の男性が2001年5月にチャド南部のグンディ宣教病院の外来診療所に入院した。彼は左目の視力障害、眼と腹部の掻痒、腹痛を訴えていた。彼は来院の5か月前にM. perstans感染症のためDECで治療を受けていた。午前11時に採血され、ギムザ溶液で染色した厚い血液塗抹標本として顕微鏡検査された。厚い血液塗抹標本からM. perstansの存在が明らかになり、他の寄生虫は検出されなかった。彼は3%の好酸球増多症であった。視力検査では左目の視力が4/10に低下しているのに対し、右目は9/10であった。しかし、左眼前房の検査では異常は認められなかった。左眼の眼底を検査したところ、6～7 mm の狭く白い動かない線状の病変が見つかりました。その後、2 回目の DEC 投与 (3 日間の増量後、1 日 400 mg を 2 回、8 日間投与) を受け、治療終了時には掻痒はなくなりましたが、視力障害は変化しませんでした。M . perstans の量は大幅に減少し、末梢血好酸球数は 1% に減少しました。その後、メベンダゾール (1 日 2 回、100 mg、14 日間) による治療を受け、治療終了時には視力障害だけが残る症状となりました。1 週間後、それ以上治療をせずに視力は改善し、左眼の視力は 8/10 に改善しました。症候性のM. perstans感染症では眼症状がかなり頻繁に発生しますが、眼内局在については本研究以前には報告されていませんでした。この症例はマンソネラ症の治療の難しさを示す例でもあり、単独の薬剤による治療よりも併用療法の方が効果的であることを示しています。^[8]

M. perstans は宿主の調節機構に干渉し、同様の環境で繁殖することが多いマラリア、結核、HIVなどの他の感染症の結果に影響を及ぼす可能性がある。

最近の研究は、 M. perstansと他のフィラリア寄生虫の同時感染にも焦点を当てています。カメルーンの熱帯雨林の村でロアロア、オンコセルカ・ボルブルス、M. perstansの疫学を調査した研究では、 O. voluvulusとM. perstansの同時感染の発生率が高いことがわかりました。^[7]また、 L. loaとO. voluvulusの同時感染の発生率が低く、 L. loaとM. perstansの同時感染の発生率も低いことが わかりました。^[7] M. perstansに有効な薬剤はほとんどのフィラリア感染症の薬剤とは異なる ため、同時感染は治療にも大きな影響を及ぼします。

別の研究では、マリのフィラリア流行地域でのM. perstansとWuchereria bancroftiの同時感染に対するイベルメクチンとアルベンダゾールの有効性を評価し、 M. perstans感染はW. bancroftiの治療に有意な影響を及ぼさなかったことが判明しました。^{[9]他の研究では、他のフィラリア寄生虫と}M. perstansの同時感染に対する他の治療法の有効性を評価しました。^[9]

M. perstansはCulicoides属のユスリカに刺されることによって感染します。血液は雌の体内で卵が成熟するために必要であるため、雌のユスリカだけが吸血します。

M. perstansの唯一の既知の保有生物は人間です。Mansonella streptocercaの場合のような動物保有生物はM. perstansには存在しません。

世界中に様々な種のCulicoides が生息しており、一部の地域ではその数が多いため、人間や家畜に刺されて迷惑な存在となっている。Culicoides 属のハエは、垂直に伸びる短い口吻と、静止時には腹部の上にハサミのように折りたたまれた羽を持つ頑丈なハエである。体長は通常 1～4 mm である。ほとんどの種の羽には明暗の斑紋がある。Culicoides 属の特定の種、例えばC. austeniやC. grahamii は、 M. perstansの伝播において他の種よりも大きな役割を果たしていると推測されているが、流行地域でM. perstansを媒介する種を特定しようとした研究はほとんど行われていない。この問題は、熱帯のCulicoides属の種の分類がまだ不確かである ため、さらに複雑である。

ユスリカは卵から幼虫、蛹、そして成虫へと成長します。サイクル全体は2～6週間かかり、環境条件によって異なります。メスは通常夜明けと夕暮れ時に刺しますが、他の時間帯に刺すこともよくあります。卵は吸血後3～4日で産まれ、1回あたり約70～180個の卵が産まれます。水分は媒介生物、およびその卵と幼虫の発育に不可欠です。成虫は数週間生存し、飛行範囲は幼虫の生息地から数百メートルに限られます。^[1]

成虫は白く糸状で、円筒形であることがわかっています。雄は体長35～56 mm、幅45～60 μmです。^{[2] [5]} 雌はより大きく、体長70～80 mm、幅80～120 μmです。^[5]尾は雌では半コイル状、雄では全コイル状です。成虫はほとんど見られませんが、開腹手術や剖検で回収されることがあります。^[10]

M. perstansのミクロフィラリアは鞘がなく、尾は鈍く、核は尾の端まで伸びています。ミクロフィラリアの長さは 200 μm、幅は 4.5 μm です。伸び縮みする能力があるため、大きさや形はさまざまです。尾が先細りで、よくコイル状に巻かれているLoa loaのミクロフィラリアよりも小さくなっています。M . perstansのミクロフィラリアはW. bancroftiのミクロフィラリアよりも小さく、尾端は鈍く、末端に核があります。

感染したユスリカ（ Culicoides grahamiおよびC. austeni ）は、吸血中に第 3 期（L3）のフィラリア幼虫をヒト宿主の皮膚に導入し、刺傷から侵入します。体温によって幼虫が活性化し、媒介動物から離れ、皮膚に積極的に侵入すると考えられます。

第 3 期幼虫は成虫に成長し、体腔内で生息します。最も一般的なのは胸腔と腹腔です。また、腸間膜、腎周囲腔、後腹膜腔、または心膜内で生息し、成虫に成長します。

体腔内の成虫は交尾して鞘のない亜周期的なミクロフィラリアを産み、血流に到達します。ミクロフィラリアは脳脊髄液中にも存在します。これらのユスリカの周期性は不明ですが、最新の研究では、ミクロフィラリアは弱いながらも顕著な日周周期を示し、午前8時頃にピークを迎えることが示唆されています。^[11]

ユスリカは吸血中にミクロフィラリアを摂取します。摂取後、ミクロフィラリアはユスリカの中腸から血腔を通って胸筋に移動します。胸筋で、ミクロフィラリアは第 2 期幼虫に成長します。その後、感染力を持つ第 3 期幼虫に成長します。

第三段階の幼虫はユスリカの口吻に移動し、そこでユスリカが吸血することで他の人間に感染する可能性があります。^[5]

他のフィラリア寄生虫と同様に、M. perstans は末梢血中のミクロフィラリアの同定によって診断されます。ミクロフィラリアは、昼夜を問わずほぼ同濃度で末梢血中に存在するため、血液サンプルはいつでも採取できます (他のフィラリアミクロフィラリアとは異なります)。ミクロフィラリアは短くて細く、鞘がなく、先端に核のある丸い尾を持っています。頭部の斑点は V 字型に見えることもあります。血液サンプルは、ギムザ染色またはヘマトキシリンおよびエオシン染色で染色した厚い塗抹標本にすることができます。^[5] 感度を高めるために、濃縮技術を使用できます。これには、 2%ホルマリンで溶解した血液サンプルの遠心分離(ノット法) や、Nucleopore® 膜を通した濾過が含まれます。^[5] 血清学的検査は診断にはあまり役立ちません。成虫は主に胸膜腔と腹腔に生息するため、観察されることはまれである。開腹手術中に観察されることもある。M . perstans は、オンコセルカ症やリンパ系フィラリア症などの他のフィラリア感染症に合併することが多い。Microfilaria semiclarum (動物に寄生し、人間に偶発的な感染を引き起こすことがある^{[10] ) とは区別する必要がある。血液塗抹標本が}ヘリコスポラなどのカビに作製中または作製後にランダムに感染すると、混同されることがある。しかし、この微生物はミクロフィラリアよりもかなり小さくて薄い。DEC または Mazzotti テストは、ミクロフィラリアの密度にわずかな影響しか及ぼさないことが示されているが、マンソネラ症の診断には実用的ではない。

M. perstansは、治療が最も難しいヒトのフィラリア感染症の1つです。マンソネラ症の効果的な治療法はなく、最適なアプローチについては科学界でコンセンサスが得られていません。^[12] イベルメクチンやDECなどの従来の抗フィラリア薬、およびメベンダゾール、アルベンダゾール、レバミゾール、チアベンダゾールなどの他のベンズイミダゾールを評価する試験が数多く実施されています。最近では、 M. perstans感染症の治療におけるドキシサイクリンの有効性を評価する臨床試験も報告されています。

一般的に、DECはM. perstans感染症の治療には効果がありません。^{[12]イベルメクチンや}プラジカンテル などの他の薬剤も試されましたが、信頼性も即効性もありません。メベンダゾールとチアベンダゾールは、これまでに記載された薬剤よりも効果は大きいですが、単独での治療には不十分です。DECとメベンダゾールの併用治療が最も成功しています。^[12] 最新の臨床試験では、ドキシサイクリンは併用治療に匹敵するか、それ以上の成功を収めています。ただし、比較的最近発見されたため、ドキシサイクリンの使用は臨床試験に限定されています。患者が無症状の場合、治療は必要ありません。各薬剤のさまざまな臨床試験の結果の分析を以下に示します。

ジエチルカルバマジン（DEC）はM. perstans感染症の治療に最もよく使用される薬剤ですが、特に1回投与のみでは効果がない場合が多くあります。2005年に南チャドでM. perstans感染症の症状のある患者160人を対象に行われた研究では、DEC 200 mgを1日2回、21日間投与し、最初の3日間は徐々に投与量を増やしました。^[3] DECの1回投与で、被験者の80%でミクロフィラリアが減少しましたが、感染症や関連症状は解消されませんでした。^[3]そのため2回目の投与が行われ、ほとんどの場合でミクロフィラリア による 負荷を解消することに成功しました。^[3]長期追跡調査では、ミクロフィラリアに対するDECの持続的な影響は認められませんでした。 ^{[3]これらの結果は、} M. perstansの 治療におけるDECの一般的な有効性を正確に表しています。ミクロフィラリアの負荷を一時的に排除するには2回の投与が必要ですが、ミクロフィラリアに対するDECの長期的な持続効果は示されていません。さらに、症状は通常、DECによって完全に緩和されるわけではありません。M . perstans感染患者に有害な副作用を引き起こすことは報告されていません。

イベルメクチンは多くのフィラリア症（特にオンコセルカ症）の治療における第一選択薬と考えられていますが、体重1kgあたり200μgまたは600μg/kgの用量ではM. perstansに対する有効性がほとんどないか全くありません。 ^[3] 2009年にウガンダで行われた研究では、M. perstansに感染した個人に対するイベルメクチン、アルベンダゾール、および両薬剤の併用療法の効果を評価しました。イベルメクチン単独の単回投与では、治療後12か月でM. perstansのミクロフィラリア血症に顕著な効果はなく、数は治療前の値のままでした。これは、イベルメクチンを単独で使用した場合、 M. perstansのミクロフィラリア血症にほとんどまたは全く効果がないことを示唆した以前の研究の結果と一致しています。患者のミクロフィラリアの減少が認められているが、その効果を得るには長い時間がかかる（イベルメクチンの投与3年以上）ため、症状のある患者には短期的には有効ではない。^[3]

アルベンダゾールの単回投与では、治療後6か月および12か月でM. perstansミクロフィラリア症にほとんどまたは全く効果がないことが一貫して報告されており、ミクロフィラリア症の数は治療前の値に近いままです。^[13] 最近の研究では、この薬は長期間高用量で投与するとより効果的であることが示されています。最近の研究では副作用は報告されていません。^{[3] [13]}

メベンダゾールは、M. perstansフィラリア症のもう 1 つの治療薬として考えられており、ミクロフィラリアの数を大幅に減らす効果があることがわかっています。メベンダゾールはイベルメクチンや DEC よりも効果的で、反応する人が多く、ミクロフィラリアの数をより大幅に減らし、感染をより効率的に排除することができます。

チアベンダゾールは、症候性のM. perstans感染症の治療薬として、ミクロフィラリア数と好酸球数、および症状をわずかながらも有意に減少させることが示されています。 ^[14]これらのマーカーは2回目の投与後にさらに減少し、チアベンダゾールがM. perstans感染症に有効である可能性があることを示しています。^[14] 最近の比較研究では、チアベンダゾールは、イベルメクチン、DEC、メベンダゾールなどの単独薬剤治療よりも高い活性を示しましたが、メベンダゾールとDECの併用療法よりも低い活性を示しました。^{[3]ただし、} M. perstans感染症 と戦うチアベンダゾールの正しい投与量と真の有効性を確認するには、さらなる研究が必要になる可能性があります。

プラジカンテルは、様々な蠕虫および原生動物感染症に有効である。M . perstans感染症に対するプラジカンテルの使用に関する研究は少ないが、マンソネラ症の治療への使用は支持されていない。^{[3] [15]}

ドキシサイクリンは、細胞内共生細菌であるウォルバキアを持つ種の蠕虫の発育、胚形成、生殖能力を低下させることが示されています。ウォルバキアは、回旋糸状虫、バンクロフト糸状虫、マレー糸状虫など、昆虫や多くのフィラリア線虫の細菌内共生細菌です。^[16]これらの寄生虫は共生細菌に依存しているため、ウォルバキアを標的とした抗生物質が使用され、フィラリア感染症に非常に有益な効果があることが実証されています。^{[17] 2009年、Coulibalyらは、}マンソネラ・パースタンス感染症 に対する抗生物質であるドキシサイクリンを用いたオープンラベルランダム化試験を実施しました。^[18]その結果、ミクロフィラリアのレベルが劇的にかつ持続的に減少しました。治療後6か月で治療前のレベルの23%に減少し、治療後12か月で治療前のレベルの0%に減少しました。さらに、ドキシサイクリンはフィラリア症治療薬の中ではユニークなマクロフィラリア駆除活性を持つことが示されています。^[18]

しかし、ガボンやウガンダなど一部の地域では、M. perstansのミクロフィラリアにWolbachiaの共生細菌は検出されていません。^{[9]これは、} M. perstans の一部の地理的分離株が共生細菌を失った（または得た）可能性があることを示唆しています。^[9] これは、フィラリア感染症の治療薬としてのドキシサイクリンの使用について物議を醸す議論を引き起こしています。^[19] 一方で、ドキシサイクリンはM. perstansに対する数少ない効果的な治療薬の1つであることが示されており、フィラリア寄生虫の根絶を促進する可能性があります。しかし、一部の科学者は、ドキシサイクリンによるフィラリア症の治療により、Wolbachia遺伝子をすでにゲノムに組み込んでいる線虫が選択され、予期しない結果をもたらす可能性があると主張しています。このような遺伝子水平伝播は、B. malayiの様々な地理的分離株で発生しており、 Wolbachiaの共生ゲノムの一部が線虫宿主（寄生虫）の染色体に組み込まれている。この統合が起こると、Wolbachiaはフィラリア症の治療手段として標的とすることができなくなる。^[19]

DECとメベンダゾール、またはイベルメクチンとアルベンダゾールの併用療法は、ミクロフィラリアの数を著しく減少させることが示されています。^{[3] [13]} 他の研究では、これらの結果に異議を唱え、イベルメクチンとアルベンダゾールの併用療法は、単独の治療レジメンよりもミクロフィラリアの数を大幅に減らさないことを示唆しています。^[13]

M. perstansは熱帯アフリカ、南米中央部および東部、中央アメリカ、カリブ海に生息しています。この寄生虫はサハラ以南のアフリカの多くの地域に蔓延しています。この地域の 33 か国で感染が報告されています。^[1]特定の場所では、非常に高い割合の住民が感染の兆候を示しています。農村部の貧困層によく見られます。M . perstansはアメリカ大陸のベネズエラ、トリニダード、ガイアナ、スリナム、アルゼンチン北部、アマゾン川流域にも生息しています。この寄生虫はアジアには生息していません。^[10] また、アフリカの最北部と南部にも生息していません。現在、アフリカでは推定 1 億 1,400 万人がM. perstansに感染しています。^[20]

オンコセルカ症およびリンパ系フィラリア症の制御を目的とした現在進行中の大規模プログラムでは、マンソネラ症にはほとんど注意が払われていない。ウガンダ、コンゴ、カメルーン共和国、ガボンなどの熱帯アフリカ地域ではM. perstansの蔓延率が高いにもかかわらず、マンソネラ症を引き起こす寄生虫のいずれに対してもベクタープログラムは導入されていない。このように注意が払われていない主な理由は、M. perstans感染が貧しい農村地帯の住民に蔓延しており、この寄生虫による感染が明確で際立った医学的所見と結び付けられていないことである。M . perstansに関する情報の多くは、他のフィラリア寄生虫の研究の副産物として得られたものである。^{[1]そのため、マンソネラ症は顧みられない}熱帯病 の中でも最も無視されているものの1つに分類できる。^[1] Culicoides属のユスリカは網戸や蚊帳を通り抜けられるほど小さいため、これらの網戸や蚊帳は役に立たない。流行地域への訪問者の保護は、虫除け剤の使用によって達成できます 。

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