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速度論的分離は、T細胞受容体（TCR）の活性化のメカニズムについて提案されたモデルである。 [1] [2]これは、関与する分子のサイズ感受性に基づいて、 TCRがそのリガンドに結合することでT細胞の活性化がどのように引き起こされるかを説明するものである。オックスフォード大学のSimon J. DavisとAnton van der Merweは、1996年にこのモデルを提唱した。このモデルによると、TCRシグナル伝達は、大きな細胞外ドメインを持つホスファターゼがリガンドに結合する際にTCR複合体から分離することで開始され、小さなキナーゼが阻害されることなくTCRの細胞内ドメインをリン酸化できるようになる。これは、 CD28などの非触媒性チロシンリン酸化受容体ファミリーの他の受容体にも適用できる可能性がある。
機構
T細胞の細胞膜には、T細胞受容体（α、β鎖および複数のCD3アダプタータンパク質で構成）のほか、シグナル伝達を誘導する分子（チロシンキナーゼLckはCD3複合体のITAMをリン酸化）およびシグナル伝達を阻害する因子（チロシンホスファターゼCD45およびCD148）が存在する。休止期T細胞では、すべての分子が拡散によって繰り返し衝突している。TCR/ CD3複合体はLckによって絶えずリン酸化されている。細胞膜にはCD45とCD148が豊富に存在するため、リン酸化は下流のシグナル伝達分子をリクルートする前に容易に除去される。TCRの全体的なリン酸化は低く、持続的なTCRシグナル伝達は回避される。[3]
T細胞が抗原提示細胞（APC）上のリガンドを認識し、T細胞とAPCの接触が起こるときに形成されるTCR/ペプチド-MHC複合体は、短い長さに及びます。これにより、TCR/ペプチド-MHC複合体の周囲に、T細胞と抗原提示細胞の膜の間に密接な接触領域（約15 nm離れている）が形成されます。 [3] TCRよりもはるかに大きなエクトドメインを持つホスファターゼCD45とCD148は、密接な接触領域から立体的に排除されていますが、その領域は依然として小さなキナーゼLckにアクセスできます。これにより、キナーゼ活性とホスファターゼ活性のバランスが崩れ、ITAMのリン酸化が強く促進されます。[3] LckキナーゼによるITAMの長期リン酸化により、 ZAP-70のリクルートメント、リン酸化によるその活性化、およびそれに続くアダプタータンパク質 LATとSLP-76のリン酸化のための時間が可能になります。 T細胞の完全な活性化は、上記の複数のトリガーイベントによって開始されます。T細胞とAPCの膜が分離すると、密接な接触領域が消え、大きなエクトドメインチロシンホスファターゼが基底状態を回復できるようになります。[3]
裏付けとなる証拠
リガンド結合中、CD45とCD148はTCR領域から排除される。[4] [5] また、CD45とCD148の切断（したがって、密接な接触領域に入ることができる）とMHCの伸長の両方がTCRの誘発を阻害することが示された。[6] [7] [8] [9] さらに、CAR細胞の機能は、認識するリガンドのサイズによって影響を受ける。[9] [10] 最後に、T細胞はプレート表面に固定化されたpMHCによって活性化されるが、可溶性の単量体pMHCによっては活性化されないことから、TCRの誘発は2つの膜間の幅の制限に依存するという証拠が得られた。[11] [12]
他のシグナル伝達受容体のモデルとしての運動学的分離
CD28による抗体誘導シグナル伝達
休止状態の T 細胞では、CD28 (T 細胞の活性化に必要な共刺激シグナルを提供する分子の 1 つ) の純リン酸化は発生しません。ここでも、運動分離モデルは、前述の休止状態の T 細胞における TCR の純リン酸化が低いことを説明するのと同じ説明を使用します。
懸濁液中の従来型抗体とスーパーアゴニスト（分裂促進性）抗体の両方の結合は、CD28に作用するホスファターゼの脱リン酸化効果を制限しません。ただし、これらの抗体が固定化されると（プラスチックに結合した二次抗体または他の細胞上のFc受容体のいずれかによって）、かなりの立体的制約が生じます。固定化された従来型抗体は、固定化されたスーパーアゴニスト抗体よりも顕著な空間的制約をもたらさないことに注意してください。CD45ホスファターゼは、密着ゾーンから完全に排除されないため、従来型抗体の場合に生成されるシグナルは弱くなります。CD28に結合した固定化されたスーパーアゴニスト抗体は、CD45ホスファターゼを完全に排除し、T細胞活性化につながるシグナルはより強くなります。
さらなる応用
チロシンキナーゼ Lck は、共受容体分子 ( CD4またはCD8 ) と連携して機能するか、または遊離 Lck キナーゼとして機能します。運動分離モデルは、TCR を介した共受容体依存性および共受容体非依存性シグナル伝達の両方に適用できる可能性があります。
参照
参考文献
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