カルシウム放出活性化チャネル

カルシウム放出活性化チャネル（CRAC）は、特殊な細胞膜Ca ²⁺イオンチャネルです。哺乳類細胞の小胞体（Ca 2+ の主な貯蔵庫）からカルシウムイオン（Ca 2+ ）が枯渇すると、CRACチャネルが活性化され、小胞体の^{カルシウム}濃度がゆっくりと^補充されます。Ca ²⁺放出活性化Ca ²⁺（CRAC）チャネル（CRAC-C）ファミリー（TC# 1.A.52）は、カチオン拡散促進因子（CDF）スーパーファミリーのメンバーです。これらのタンパク質は通常、4〜6個の膜貫通αヘリカルスパナー（TMS）を持っています。4つのTMS CRACチャネルは、6TMS CDFキャリアから2TMSが失われたことで発生しました。これは、「逆」進化の例です。^[1]

CRAC-C ファミリーに属するタンパク質はいくつかあります。現在分類されている CRAC-C ファミリーのメンバーのリストは、トランスポーター分類データベースで確認できます。この分類は、相同体間の機能的および構造的類似性と一致する配列類似性に基づいています。

ほぼすべての CRAC ホモログは約 250 残基の長さですが、中には最大 100 残基長いものもあります (例: Drosophila melanogaster Olf186-F、TC# 1.A.52.1.5)。

細胞膜タンパク質「Orai」（ヒトではORAI1およびORAI2）は、CRACチャネルの孔を形成します。タンパク質ORAI1は、CRACカルシウムチャネルの構造成分です。ORAI1はSTIM1タンパク質と相互作用します。STIM1は、小胞体（ER）の膜貫通タンパク質です。STIM1は、ER内のCa ²⁺濃度を感知できます。ER内のCa ²⁺濃度が低くなると、STIM1タンパク質が凝集し、細胞表面膜にあるORAI1と相互作用します。^{[2] ER内のCa 2+} 濃度が上限設定値に近づくと、別のタンパク質SARAF（TMEM66）がSTIM1と結合して、ストア作動性カルシウムチャネル（SOCE）を不活性化します。^[3]

キイロショウジョウバエ由来のOraiの結晶構造は、3.35オングストロームの解像度で決定されています（PDB：4HKR）。^[4]カルシウムチャネルは、中央のイオン孔の周りに配置されたOraiサブユニットの6量体アセンブリで構成されています。孔は膜を横切って細胞質にまで伸びています。細胞外側のグルタミン酸残基のリングが選択性フィルターを形成します。細胞内側近くの塩基性領域は、閉状態を安定化させる可能性のある陰イオンを結合できます。チャネルの構造は他のイオンチャネルとは著しく異なり、選択的カルシウム透過とゲーティングの原理についての洞察を提供します。^[4]

電気的に非興奮性の細胞（血液細胞など）では、Ca ²⁺流入は、エキソサイトーシス、酵素制御、遺伝子調節、細胞の成長と増殖、アポトーシスなど、運動学的に異なる多数のプロセスを制御するために不可欠です。容量性カルシウム流入は、シグナル伝達の主要な手段でもあるようです。これらの細胞における主要な Ca ²⁺流入経路はストア作動性であり、細胞内 Ca ²⁺ストアが空になると Ca ²⁺流入が活性化されます（ストア作動性 Ca ²⁺流入、または容量性 Ca ²⁺流入）。これは、ストア作動性電流または SOC と呼ばれることがよくあります。^[5]

このような細胞質カルシウム信号が生成される一般的なメカニズムには、ホスホリパーゼ C の活性化と連動する受容体が関与しています。ホスホリパーゼ C はイノシトール 1,4,5-トリスリン酸 (IP3) を生成し、これが細胞内貯蔵庫 (小胞体の成分) からの Ca ^{2+の放出を仲介して、カルシウムが細胞質に放出されるようになります。細胞のほとんどの部分では、Ca 2+}貯蔵器官の腔内のCa ²⁺濃度が低下すると、その後、細胞膜 Ca ²⁺チャネルが活性化されます。

STIM1は、小胞体 (ER) における電気シグナル伝達に特化したCa ^{2+センサータンパク質です。 [6]}これは、Orai1 および TRPC1 チャネルの両方と相互作用し、そのストア依存性調節を仲介します。TRPC1+STIM1 依存性 SOC には機能的な Orai1 が必要です。^[7] STIM1 は、ER と細胞膜の間の機構的な「ミッシングリンク」です。STIM タンパク質は、ER からの内腔 Ca ^{2+の枯渇を感知し、Ca 2+}ストアの枯渇後に表面膜の CRAC チャネルの活性化を引き起こします。このプロセスにはオリゴマー化が含まれ、次に細胞膜に隣接する接合部への転座が行われ、それによって CRAC チャネルがクラスターに組織化され、開いて SOC への進入を引き起こします。^[8]

リンパ球における細胞外Ca ²⁺流入の主なメカニズムはCRACチャネルに関係している。STIM1はリンパ球におけるCRAC流入メカニズムの重要な構成要素であり、 ERにおける低Ca ^{2+濃度のセンサーとして、また細胞膜におけるCa 2+}選択チャネルORAI​​1の活性化因子として機能している。YarkoniとCambier (2011)は、マウスのTリンパ球とBリンパ球におけるSTIM1発現が異なることを報告した。成熟T細胞は成熟B細胞よりも約4倍多くのSTIM1を発現している。生理的発現範囲を通じて、STIM1レベルはBCR誘導性細胞内ストア枯渇後のCa ^{2+流入応答の程度を決定する。 [9]}

免疫細胞の抗原刺激は、四量体Ca ²⁺放出活性化Ca ^{2+ （CRAC）チャネルを介したCa 2+}流入を誘発し、転写因子NFATを活性化することで病原体に対する免疫応答を促進する。遺伝性重症複合免疫不全（SCID）症候群の1つの形態を有する患者の細胞は、ストア作動性Ca ²⁺流入およびCRACチャネル機能に欠陥がある。^[10]これらの患者の遺伝的欠陥は、4つの推定膜貫通セグメントを含むORAI1（TMタンパク質142A; TMEM142a）にあると思われる。^[11] SCID患者は、ORAI1の単一のミスセンス変異についてホモ接合性であり、SCID T細胞で野生型ORAI1を発現すると、ストア作動性Ca ²⁺流入およびCRAC電流（ICRAC）が回復する。

ストア作動性カルシウム流入（SOCE）は、基礎カルシウムの調節、細胞内Ca ²⁺ストアの補充、および幅広い特殊活動の実行に使用されます。STIMとOraiは、SOCEを媒介するCa ²⁺放出活性化Ca ²⁺（CRAC）チャネルの再構成を可能にする必須成分です。Paltyら（2012）は、SOCEの負の調節因子としてのSARAFの分子同定を報告しました。これは、STIMと結合してSOCEのCa ^{2+依存性の緩やかな不活性化を促進する小胞体膜常在タンパク質です。SA​​RAFは、細胞質Ca 2+シグナルの形成と主要な細胞内Ca 2+}ストアの含有量の決定において重要な役割を果たしており、これはCa ²⁺過剰充填から細胞を保護する上で重要であると考えられます。^[3]

• 陽イオン拡散促進剤
• オライ1
• オライ2
• スティム1
• スティム2
• TRPC1
• トランスポーター分類データベース