T細胞受容体改訂

T細胞受容体改訂（別名：抗原受容体編集）は、末梢免疫系におけるプロセスであり、成熟T細胞が再構成されたT細胞受容体（TCR）に基づいて元の抗原特異性を変更するために使用する。このプロセスは、胸腺の中枢性寛容機構によって制御されない、潜在的に自己反応性T細胞が体内に継続的に出現することにつながる場合もあれば^{[ 1 ]} 、そのような自己反応性T細胞をより効果的に排除し^{[ 2 ]} 、末梢寛容に寄与する場合もあるが、それぞれの程度はまだ完全には解明されていない。 ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]}このプロセスは、リンパ節胚中心における濾胞ヘルパーT細胞の形成中に起こる。 ^{[ 6 ] [ 7 ]}

T細胞の改変は、末梢でのT細胞活性化後に組換え酵素RAG1および/またはRAG2が再活性化され、 CDR配列がランダムに組み換えられることによって達成される。改変後の末梢T細胞レパートリーは、胸腺で生成された自己寛容性および自己MHC拘束性T細胞レパートリーのすべての重要な特徴を強化しつつ、外来抗原に対する反応性および自己MHCに対する恒常性増殖（いわゆるトーニックシグナル伝達）といったすべての特徴を維持する。^{[ 5 ]}

初期の多様化プロセス（体細胞V(D)J組換えまたは遺伝子変換とヌクレオチド付加）は一次リンパ器官（胸腺）で起こり、ほぼあらゆる抗原構造/配列を認識できる非常に高い多様性（> 10 ¹⁴）のTCRにつながります。適応免疫のパラダイムは、単一のT細胞は胸腺でのみ教育され、胸腺から出るときには、変更できない独自の明確な抗原特異性を持つ単一のTCRのみを発現できるというものです。これは正しくありません。なぜなら、末梢には二重受容体T細胞が存在し、単一受容体T細胞はそこで特異性を変更したり、2番目のTCRを取り戻したりすることができるからです。^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]}自己構造（ペプチド/MHC複合体）を認識するT細胞は、中枢性寛容のプロセスで胸腺ですぐに排除されますが、100%効果的ではありません。その結果、多くの自己反応性T細胞が胸腺から末梢へと遊走し、細胞傷害性やヘルパー活性などのエフェクター機能を発揮し、最終的に自己免疫疾患を引き起こす。末梢寛容は、二次リンパ器官、血液循環、およびすべての非リンパ組織において、このような自己反応性T細胞を様々な手段で制御するメカニズムである。TCR改訂プロセスは、適応免疫系の発達において、これまで予想されていたよりもはるかに高いT細胞の可塑性を生み出している。

活性化依存性T細胞改訂プロセスは、マウスのトランスジェニック^{[ 11 ]}およびノックイン[12][ ^{13 ]マウスモデル、またはマウス[ 13 ] [ 14 ]またはヒト[ 15 ]}の自己反応性従来型T細胞で説明されているように^{、新しいTCR特異性が自己反応性特異性を失う場合、末梢寛容機構の}一部である。このプロセスはランダムであるため、最初は自己反応性を持たないT細胞上に自己反応性TCRが新たに出現したり、 T制御性細胞とTh17細胞^{[ 16 ]}やγ/δT細胞とα/βT細胞^{[ 17 ]などのT細胞系統間で切り替えたりする可能性もある}。

T細胞とB細胞の両方における抗原受容体編集に関する現在の知見はまだ完全とは言えないが、免疫学の中心教義、すなわち適応免疫細胞の制御、特異性、および調節に不可欠な影響を与えている。