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分子接着剤とは、生物系におけるタンパク質間の相互作用を結合し安定化させる上で重要な役割を果たす化合物または分子のクラスを指します。これらの分子は、タンパク質間の親和性を高めることで「接着剤」として機能し、最終的にはさまざまな細胞プロセスに影響を及ぼします。分子接着剤化合物は、タンパク質相互作用を調節し、さまざまな細胞経路に影響を与える可能性があるため、創薬、化学生物学、基礎研究の分野で大きな注目を集めています。分子接着剤化合物は、これまで「創薬不可能」と考えられていた医療の道を切り開きました。
歴史
「分子接着剤」という概念は20世紀後半に始まり、シクロスポリンA（CsA）やFK506などの免疫抑制剤が先駆的な例として挙げられています。[2] 1971年に抗真菌抗生物質の定期スクリーニング中に発見されたCsAは、シクロフィリンのペプチジルプロリルイソメラーゼ活性を阻害することで免疫抑制特性を示し、最終的には臓器移植の拒絶反応を防止しました。[3] 1979年までにCsAは臨床的に使用され、 1987年に藤沢によって発見されたFK506（タクロリムス）は、より強力な免疫抑制剤として登場しました。[3]その後4年間、CsAとFK506のメカニズムを理解するための競争が行われ、共通の結合パートナーとしてFKBP12が特定され、「分子接着剤」の概念が誕生しました。[3]分子接着剤という用語は、1992年に出版物に登場し、抗原ペプチドによる特定のタンパク質の選択的接着を強調し、ドッキングアセンブリとして機能する免疫抑制剤に似ていました。 [3]しかし、この用語は難解なままで、キーワード検索からは隠されていました。
1990 年代初頭、研究者たちは生物学的プロセスにおける近接性の役割の理解に取り組みました。[3] FK1012などの合成「化学的近接性誘導剤」(CIP) の作成により、より複雑な分子接着剤への道が開かれました。 [ 3]意図的に合成された分子接着剤である Rimiducid は、デスレセプター融合ターゲットの二量体化を誘導することで、移植片対宿主病を排除する効果が実証されました。[3]
分子接着剤の探究は、ディスコデルモリドがαおよびβチューブリン モノマーの会合を安定化させ、新たな会合を誘発するのではなく「分子クランプ」として機能するという発見により、1996年に大きな転機を迎えました。[3] 2000年には、合成化合物であるシンスタブAが天然タンパク質の会合を誘発できることが明らかになり、非天然分子接着剤の発見へと向かう転換が始まりました。[3]
2001年、キャスリーン・サカモト、クレイグ・M・クルー、レイモンド・J・デシャイエスは、標的タンパク質のリガンドに結合したE3ユビキチンリガーゼのリガンドを持つヘテロ二機能性分子からなるPROTACの概念を提唱しました。[4] PROTACはタンパク質分解剤として作用する合成CIPです。
2007年、「分子接着剤」という用語は、植物の成長と発達の多くの側面を制御する植物ホルモンの一種であるオーキシンの作用機序を説明するためにNing Zhengが独自に造語したことから普及しました。 [1]植物のE3ユビキチンリガーゼTIR1とその基質タンパク質との相互作用を促進することにより、オーキシンは転写抑制因子ファミリーの分解を誘導します。[5]オーキシンは化学的にはインドール-3-酢酸として知られ、分子量は175ダルトンです。PROTACやCsA、FK506などの免疫抑制剤とは異なり、オーキシンは化学的に単純で一価の化合物であり、リピンスキーの5つの法則に従う薬物のような特性を持っています。TIR1のポリユビキチン化基質タンパク質への親和性が検出されないため、オーキシンはE3リガーゼとその基質タンパク質間の固有の弱い親和性を利用して、安定したタンパク質複合体の形成を可能にします。同じ作用機序は、創傷反応やストレス反応に関与する別の植物ホルモンであるジャスモン酸にも見られます。 [6]「分子接着剤」という用語は、特に標的タンパク質分解の文脈において、一般的なCIPの代わりに、生産的なタンパク質間相互作用を促進することができる薬物のような特性を持つ一価化合物を具体的に表すために使用されるようになりました。
2013年には、サリドマイド類似体が分子接着剤の分解剤として働くメカニズムが明らかになった。[2]特に、 2010年にCRBNリガンドとして発見されたサリドマイドとレナリドミドは、 CK1αとE3ユビキチンリガーゼの結合を促進し、分子接着剤としての役割を確固たるものにした。 [2] [3]その後、2017年にはDCAF15を標的としてRBM39を分解できる分子接着剤としてインジスラムが特定された。 [2]これらの化合物は、その一価性と化学的単純さから分子接着剤と考えられており、これはShiyun CaoとNing Zhengによって提唱された定義と一致している。[7]オーキシンと同様に、これらの化合物はPROTACとは異なり、E3ユビキチンリガーゼの基質タンパク質に対する親和性は検出されない。
2020年には、オートファジー分子分解剤が発見され、BI-3802がBCL6の重合と分解を誘導する分子接着剤として同定されました。[2]さらに、ケモゲノミクススクリーニングにより、サイクリンKを標的とする構造的に多様な分子接着剤分解剤が明らかになりました。 [2] マヌマイシンポリケチドが分子接着剤として機能し、UBR7とP53の相互作用を促進するという発見は、分子接着剤の機能に対する理解をさらに深めました。[2]
近年、分子接着剤の分野では、天然タンパク質を標的とした発見が爆発的に増えています。[3]例としては、アデノシントランスポーターSLC29A1を標的とするFKBP12-ラパドシンなどの合成FKBP12結合接着剤があります。[3]免疫調節薬（IMiD）に分類されるサリドマイドとレナリドミドは、 E3リガーゼ複合体を介して転写因子のユビキチン化を誘導する低分子接着剤として特定されました。[3] 2020年以来、分子接着剤分解剤の計算探索により、拡大し続ける分子接着剤の分野に新たなプローブが追加されました。[3] [8]さらに、計算手法により分子接着剤の作用機序が明らかになり始めています。[8]
サンディミュン、タクロリムス、シロリムス、サリドマイド、レナリドマイド、タキソテールなどの薬剤が効果的であることが証明されたことで、医療における分子接着剤の変革力が明らかになりました。[3]タンパク質の会合を誘導するという概念は、遺伝子治療において有望であることが示されており、細胞回路を理解するための強力なツールとなっています。[3]この分野が進歩し続けるにつれて、新しい分子接着剤の発見は、創薬を再形成し、以前は「創薬不可能」とされていた標的を克服する可能性を秘めています。[3]分子接着剤の将来は、細胞回路を再配線し、精密医療に革新的なソリューションを提供することが期待されています。[3]
特性とメカニズム
分子接着剤化合物は、通常、タンパク質間の相互作用を橋渡しできる小さな分子です。これらは多くの場合、標的タンパク質上に特定の結合部位を持ち、これらのタンパク質間の結合を強化できます。これは、タンパク質の表面を変化させ、通常は相互作用しないタンパク質間の結合を促進することによって行われます。分子接着剤は、タンパク質複合体の安定性を高め、解離に対する耐性を高めることができます。多くの生物学的機能はタンパク質複合体によって実行されるため、これは細胞プロセスに大きな影響を与える可能性があります。タンパク質間相互作用に影響を与えることで、分子接着剤は標的タンパク質の機能、局在、または安定性を変更できます。これは、治療と研究の両方の用途につながる可能性があります。[9]
現代では、分子接着剤は標的タンパク質分解のためのより一般的に利用されるアプローチとなっており、従来の低分子医薬品やPROTACよりも優れた利点を提供している。タンパク質間相互作用（PPI）によって制御されるE3ユビキチンリガーゼによる基質の認識は、細胞機能において重要な役割を果たしている。 [10]これらの相互作用を調節する低分子の開発には、特に薬物治療が難しいタンパク質の場合、大きな治療の可能性がある。最近の研究では、発がん性転写因子β-カテニンとその同族E3リガーゼSCF β-TrCPとの相互作用を強化する分子接着剤として機能する強力な低分子の特定と合理的設計が報告された。[10]これらのエンハンサーは、 in vitroおよび細胞システムの両方で、ユビキチン化を増強し、変異β-カテニンの分解を誘導する能力を実証した。PROTACとは異なり、これらの薬物のような小分子は天然に存在するPPIインターフェースに挿入され、単一の分子体内で基質とリガーゼの両方の接触を最適化します。 [10]
分子接着剤は、ユビキチンリガーゼと標的タンパク質間のPPIを促進することにより、リガンドに結合していないタンパク質を分解する独自の利点を提供します。 [10]特に、分子接着剤は低分子薬と比較して優れた治療効果を示します。これは、分子量が低く、細胞透過性が高く、経口吸収が優れているためであり、「薬物の5つのルール」と一致しています。[10]対照的に、PROTACは、分子量が高く、細胞透過性が低く、薬物動態特性が好ましくないなどの課題に直面しており、臨床開発を妨げています。[10]
この分野における最近の進歩により、 BCL6およびサイクリンK分解剤が開発されました。これらは、タンパク質-リガンドおよびタンパク質-タンパク質界面の両方を利用して、緊密な複合体を形成します。[11]これらの分子接着剤分解薬は、その小さなサイズ（<500 Da）を特徴とし、小分子の存在下でリガーゼと新基質の間に高い親和性を示します。 [11]タンパク質-タンパク質界面の相補的な性質は、化合物が存在しない場合でも、2つのタンパク質間で自然な相互作用が生じる可能性があることを示唆しています。 [ 11 ]
分子接着剤型分解剤の同定は、典型的には遡及的かつ偶然に行われてきたが、最近の化学プロファイリング手法は、分子接着剤として機能する小分子を前向きに同定することを目指している。 [12]研究者らは、タンパク質分解を誘導するためのトップダウンアプローチで、標的のユビキチン化を誘導するために、CR8などの代替小分子を研究している。[13]相関分析によって特定されたCR8は、分子接着剤のようなメカニズムでユビキチン化を誘導することにより、タンパク質分解を介して作用する。この研究は、標的タンパク質分解のためのPROTACを超える小分子の可能性を強調している。[13]
タンパク質-RNA相互作用[14]やタンパク質-脂質相互作用[15]を安定化する分子接着剤の報告もある。
アプリケーション
がん治療
分子接着剤化合物は、タンパク質間相互作用（PPI）に影響を与え、その後、がんの成長を促進する経路を調節することで、がん治療に大きな可能性を示しています。これらの化合物は標的タンパク質分解剤として機能し、革新的ながん治療法の開発に貢献しています。[16] 低分子分子接着剤化合物は、がんの病因に関与する複数の主要なタンパク質標的と相互作用して制御できるため、がん治療における高い有効性があります。 [ 16 ]このアプローチは、その幅広い作用範囲と「薬物治療不可能な」タンパク質を標的とする能力により、薬剤耐性を克服し、がん治療における薬剤開発の状況を変える可能性を秘めています。[16]
神経変性疾患
分子接着剤化合物は、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患に関連するタンパク質相互作用に影響を与える可能性について研究されています。研究者は、これらの相互作用を調節することで、これらの疾患の進行を遅らせたり予防したりできる治療法の開発を目指しています。[16]さらに、疾患のメカニズムに関与するさまざまなタンパク質を標的とする低分子分子接着剤化合物の汎用性は、神経変性疾患の複雑さを解明するための貴重な手段を提供します。[16]
抗ウイルス研究
分子接着剤化合物、特に標的タンパク質分解（TPD）に関与するものは、ウイルスタンパク質相互作用を阻害し、ウイルス感染と戦うための新しい戦略を提供します。[17]従来の直接作用型抗ウイルス薬（DAA）とは異なり、TPDベースの分子はイベント駆動型メカニズムを通じて薬理活性を発揮し、標的分解を誘導します。この独自のアプローチにより、薬物動態学的曝露が低く、薬力学的効果が長続きし、毒性と抗ウイルス耐性のリスクが軽減される可能性があります。[17] TPD分子によって誘導されるタンパク質間相互作用は選択性も高める可能性があり、抗ウイルス研究の有望な道となります。[17]
化学生物学
分子接着剤は化学生物学において貴重なツールとして機能し、科学者が制御された方法でタンパク質の機能と相互作用を操作し理解することを可能にします。[16]標的タンパク質分解が創薬手法として登場したことで、化学生物学における分子接着剤の応用がさらに拡大しました。[17]標的分解の反復サイクルを誘導する小分子分子接着剤化合物の能力は、研究者にタンパク質間相互作用を研究するための強力な方法を提供し、さまざまなヒト疾患に対する薬剤開発への道を開きます。[17]
課題と今後の展望
分子接着剤化合物はさまざまな分野で大きな可能性を秘めていますが、克服すべき課題もあります。これらの化合物の特異性を確保し、オフターゲット効果を最小限に抑えることが不可欠です。さらに、タンパク質相互作用を操作することによる長期的な影響を理解することは、医療における安全で効果的な応用にとって非常に重要です。
分子接着剤の継続的な研究により、新しい化合物とそのメカニズムに関する知見が明らかになっています。タンパク質間相互作用の理解が深まるにつれ、分子接着剤は生物学、医学、化学の分野で大きな可能性を秘めており、細胞プロセスに革命をもたらし、革新的な疾患治療を前進させる可能性があります。この分野が進歩するにつれて、新しい治療の道が開かれ、生命の分子の複雑さに対する理解が深まる可能性があります。
例
シクロフィリン
ＦＫＢＰ１２
- FK506（タクロリムス） [ FKBP12-カルシニューリン] [18]
- ラパマイシン（シロリムス） [FKBP12- mTOR ] [21] [22]
- WBD002 [FKBP12-CEP250] [23]
- オーキシン [TIR1-Aux/IAA] [24]
他の
劣化者
CRBN
- レナリドミド[CRBN- IKZF1、IKZF3、CK1α ] [28] [29] [30] （サリドミド、ポマリドミド、メジグドミド、イベルドミドも参照）
- NVP-DKY709 [CRBN-IKZF2] [31]（PLX-4545も参照）[32]
- DEG-35 [CRBN-IKZF2、CK1α] [33]
- SJ3149 [CRBN-IKZF1, IKZF3, CK1α] [34]
- dWIZ [CRBN-WIZ] [35]
- HRZ-1 [CRBN-CK1α, WEE1] [36]
- dHTC1 [CRBN- ENL ] [37]
- MRT-6160 [CRBN- VAV1 ] [38]
- CC-90009 [CRBN- GSPT1 ] [39]（MRT-2359も参照）[40]
- MRT-8102 [CRBN-NEK7] [41]
- MRT-50969 [CRBN-CCNE1] [42]
他の
- CR8 [CDK12-DDB1] [43]
- PF-07208254 [ BDK - BCKDH E2 ] [44]
- E7820 [DCAF15-RBM39、RBM23] [45] [インディシュラム、タシスラムも参照]
- SRI-41315 [ eRF1 -リボソーム] [46]
- BI-3802 [ BCL6 ] [47]
- UM171 [KBTBD4- HDAC1 ] [48]
- VVD-065 [ KEAP1 - CUL3 ] [49]
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