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パロキセチンは、パキシルなどの商品名で販売されている選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）クラスの抗うつ薬であり[ 5 ] 、大うつ病性障害、強迫性障害（OCD）、パニック障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、全般性不安障害、月経前不快気分障害の治療に使用されます。[ 5 ]また、早漏[ 6 ]や更年期によるほてり[ 5 ] [ 7 ]の治療にも使用されています。経口投与されます。[ 5 ]
一般的な副作用には、眠気、口渇、食欲不振、発汗、睡眠障害、性機能障害などがあります。[ 5 ]一部の患者では、薬の中止後も性機能障害が持続することがあり、これはSSRI後性機能障害として知られています。欧州医薬品庁やカナダ保健省などの規制当局は、パロキセチンの製品ラベルにこのリスクについて警告するよう勧告しています。[ 8 ] [ 9 ]重篤な副作用には、25歳未満の自殺念慮、セロトニン症候群、躁病などがあります。[ 5 ]
パロキセチンは1992年に米国で医療用途として承認され、当初はグラクソ・スミスクライン社によって販売されました。[ 5 ] [ 10 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 11 ]ジェネリック医薬品としても入手可能です。[ 12 ] 2023年には、米国で72番目に多く処方された医薬品で、900 万件以上の処方がありました。[ 13 ] [ 14 ] 2018年には、米国で最も多く処方された抗うつ薬のトップ10に入りました。 [ 15 ]
パロキセチンは主に、大うつ病性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、社交不安障害、パニック障害の治療に使用されます。また、広場恐怖症、全般性不安障害、月経前不快気分障害、更年期障害のホットフラッシュにも時折使用されます。[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]
うつ病に対するパロキセチンの有効性を評価するために、さまざまなメタ分析が実施されてきました。それらの分析では、パロキセチンはプラセボよりも優れている、または他の抗うつ薬と同等であると結論付けられています。[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]それにもかかわらず、どの時点においても、治療に対する反応を高めるという点で、パロキセチンが他の抗うつ薬よりも優れている、または劣っているという明確な証拠はありませんでした。[ 24 ]
パロキセチンは、米国でパニック障害の治療薬として承認された最初の抗うつ薬です。[ 25 ]いくつかの研究では、パロキセチンはパニック障害の治療においてプラセボよりも優れていると結論付けられています。[ 23 ] [ 26 ]
パロキセチンは、成人および小児の社会不安障害の治療に有効であることが実証されています。[ 27 ] [ 28 ]また、社会不安障害とアルコール使用障害が併発している人にも有益です。[ 29 ]他の多くのSSRIと類似しているようです。[ 30 ]
パロキセチンは強迫性障害の治療に使用されます。[ 31 ]パロキセチンの比較有効性はクロミプラミンおよびベンラファキシンと同等です。[ 32 ] [ 33 ]パロキセチンは強迫性障害の小児にも有効です。[ 34 ]
パロキセチンは、米国、日本、ヨーロッパでPTSDの治療薬として承認されている。[ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]米国では、短期使用が承認されている。[ 36 ]
パロキセチンは全般性不安障害に対してもFDAの承認を受けている。[ 38 ]
2013年、低用量パロキセチンは、更年期に伴うほてりや寝汗などの中等度から重度の血管運動症状の治療薬として米国で承認されました。 [ 7 ]更年期のほてりに使用される低用量では、副作用はプラセボと同様であり、中止のために用量を徐々に減らす必要はありません。[ 39 ]
研究では、パロキセチンは「線維筋痛症患者の全体的な症状を改善するようで忍容性が高い」ものの、関連する痛みの軽減にはあまり効果がないことも示されています。[ 40 ] [ 41 ]
適応外使用のパロキセチンは、プラセボと比較して膣内射精潜伏時間を約5.6分延長し、早漏に対する他の薬物療法と比較して副作用のリスクが比較的低いことが示されている。[ 6 ]
一般的な副作用には、眠気、口渇、食欲不振、発汗、不眠症、性機能障害などがあります。[ 5 ]重篤な副作用には、25歳未満の自殺、セロトニン症候群、躁病などがあります。[ 5 ]副作用の発生率は他のSSRIやSNRIと似ているようですが、抗うつ薬の中止症候群はより頻繁に発生する可能性があります。[ 42 ] [ 43 ]妊娠中の使用は推奨されませんが、授乳中の使用は比較的安全です。[ 44 ]
民間航空の規制を担当する米国の機関である連邦航空局（FAA）は、パロキセチンを抗うつ薬とみなしており、FAAの特別発行（SI）または特別検討（SC）による医療証明書の発行対象とはならない。[ 45 ]
パロキセチンはSSRIの一般的な副作用の多くを共有しており、以下が含まれます（括弧内はプラセボ投与群でみられた対応する発生率）：[ 46 ]
これらの副作用のほとんどは一時的なもので、治療を続けると消失します。中枢および末梢の5-HT 3受容体刺激が、SSRI治療で観察される胃腸への影響を引き起こすと考えられています。[ 47 ]他のSSRIと比較すると、下痢の発生率は低いものの、抗コリン作用（口渇、便秘、視力障害など）、鎮静/眠気/眠気、性的な副作用、体重増加の発生率は高くなっています。[ 48 ]
治療中止時に有害な離脱反応が報告されているため、欧州医薬品庁のヒト用医薬品委員会 は、中止を決定した場合は数週間または数か月かけて徐々に減量することを推奨しています。[ 49 ]離脱症候群（離脱症状）も参照してください。
うつ病患者の1%、双極性障害患者の最大12%に躁病または軽躁病が発生する可能性がある。[ 50 ]この副作用は躁病の既往歴のない人にも発生する可能性があるが、双極性障害の人や躁病の家族歴のある人では発生しやすい可能性がある。[ 51 ]
パロキセチンは「肝毒性物質」[ 52 ]とされており、肝毒性や黄疸との関連が指摘されている[ 53 ] 。
他の抗うつ薬と同様に、パロキセチンは25歳未満の人の自殺念慮や自殺行動のリスクを高める可能性がある。[ 54 ] [ 55 ] FDAは2004年に小児および青年を対象としたパロキセチンの臨床試験の統計分析を実施し、プラセボと比較して自殺傾向と自殺念慮の増加が認められた。これはうつ病と不安障害の両方の試験で観察された。[ 56 ] 2015年にBMJに掲載された論文では、元の症例記録を再分析し、うつ病の青年を対象にパロキセチンとイミプラミンをプラセボと比較評価した研究329 [ 57 ]では、自殺行動の発生率が過小報告され、パロキセチンの有効性が誇張されていたと主張した。[ 58 ] [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ]
性欲減退、無オルガスム症、膣潤滑不足、勃起不全などの重度の性機能障害は、パロキセチンや他のSSRIによる治療で最もよく見られる副作用の1つです。初期の臨床試験では性機能障害の発生率は比較的低いと示唆されていましたが、研究者が性的な問題について積極的に質問する最近の研究では、発生率は70%を超えていることが示唆されています。[ 63 ]パロキセチンは、SSRIの中で一貫して性的な副作用の発生率が最も高いことがわかっています。[ 64 ]
一部の患者では、これらの影響は薬剤の中止後も持続し、これはSSRI後性機能障害（PSSD）として知られています。[ 65 ] [ 66 ] [ 8 ]特徴的な症状には、性器のしびれ、快感のないまたは弱いオーガズム、性欲の喪失、勃起不全などがあります。感情鈍麻や認知障害などの非性的症状も発生する可能性があります。[ 8 ]この状態は、セロトニン再取り込み阻害薬に短時間曝露された後でも発生する可能性があり、無期限に持続する可能性があります。現在、確立された治療法はありません。[ 67 ] DSM -5は2013年に、セロトニン再取り込み阻害薬誘発性性機能障害は、薬剤の中止後も持続する可能性があると指摘しました。[ 68 ]
パロキセチンは、査読付き文献で持続性性機能障害と関連付けられた最も初期のSSRIの一つでした。[ 66 ] [ 65 ] 2023年の12,000人以上の男性を対象とした後向きコホート研究では、SSRIを含むセロトニン作動性抗うつ薬で治療された患者の約0.46%に不可逆性機能障害のリスクがあると推定されましたが、実際の有病率は不明であり、この状態は過小報告されている可能性があります。[ 69 ] 2023年の系統的レビューでは、パロキセチンは、エスシタロプラム、シタロプラム、セルトラリン、フルオキセチンとともに、PSSD症例報告で最も頻繁に報告されたSSRIの一つであることがわかりました。[ 70 ]パロキセチンは他のSSRIに比べて治療中の性機能障害の発生率が高く、離脱症状も重篤であるため、服用中止後の持続的な性機能障害を患者や医師が離脱症状と区別することが特に困難になる可能性がある。[ 68 ]
2019年、欧州医薬品庁の医薬品安全性リスク評価委員会（PRAC）は、パロキセチンを含むすべてのSSRIおよびSNRIの製品ラベルを更新し、性機能障害は治療中止後も長期にわたって続く可能性があることを明記するよう勧告した。[ 9 ]カナダ保健省も2021年に同様のラベル更新を行った。[ 68 ] 2024年、オーストラリア医薬品規制当局は、すべてのSSRIおよびSNRI製品情報をこのリスクを反映するように統一した。[ 71 ]
抗うつ薬（パロキセチンを含む）への曝露は、妊娠期間の短縮（3日間）、早産リスクの増加（55%）、出生体重の低下（75gまたは2.6オンス）、およびアプガースコアの低下（0.4ポイント未満）と関連しています。[ 72 ] [ 73 ]米国産科婦人科学会は、パロキセチンは先天異常のリスク増加と関連している可能性があるため、妊婦および妊娠を計画している女性に対して「可能であれば避けるべき」と推奨しています。[ 74 ] [ 75 ]
妊娠初期にパロキセチンを使用した女性から生まれた赤ちゃんは、心血管奇形、特に心室中隔欠損症と心房中隔欠損症のリスクが高くなります。パロキセチンのメリットが治療継続を正当化しない限り、中止するか、別の抗うつ薬に切り替えることを検討する必要があります。[ 76 ]妊娠中のパロキセチンの使用は、先天性奇形、特に心臓奇形、口唇裂および口蓋裂、内反足、またはあらゆる先天性奇形のリスクを約1.5～1.7倍増加させることに関連しています。[ 77 ] [ 78 ] [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ]
多くの向精神薬は、投与を中止すると離脱症状を引き起こす可能性があります。パロキセチンは、同種の薬剤の中で最も高い離脱症候群の発現率と重症度を示します。[ 82 ]パロキセチンの一般的な離脱症状には、吐き気、めまい、ふらつき、回転性めまい、不眠、悪夢、鮮明な夢、体内の電気感覚、反跳性うつ病および不安などがあります。パロキセチンの液剤が利用可能であり、非常にゆっくりと用量を減らすことができるため、離脱症候群を予防できる可能性があります。別の推奨事項は、半減期が長いため離脱症候群の重症度を軽減するフルオキセチンに一時的に切り替えることです。[ 83 ] [ 84 ] [ 85 ]
2002年、米国FDAは、パロキセチン治療を中止した患者に、知覚異常、悪夢、めまいなどの「重篤な」離脱症状が現れることに関する警告を発表した。同機関はまた、興奮、発汗、吐き気を訴える症例報告についても警告した。離脱反応は患者の0.2%にしか起こらず、「軽度で短期間」であるとのグラクソの広報担当者の発言に関連して、国際製薬団体連合会は、 GSKが同連合会の行動規範の2つに違反したと述べた。[ 86 ]
グラクソ・スミスクライン社が掲載しているパロキセチン処方情報には、重篤な離脱症状を含む離脱症候群の発生に関する記述が更新されています。[ 76 ]
急性過量投与は、嘔吐、嗜眠、運動失調、頻脈、および痙攣として現れることが多い。パロキセチンの血漿、血清、または血液濃度は、治療投与のモニタリング、入院患者の中毒の診断の確認、または死亡の法医学的調査の補助のために測定されることがある。血漿パロキセチン濃度は、一般的に、毎日治療用量を投与されている人では40～400 μg/L、中毒患者では200～2,000 μg/Lの範囲である。急性致死過量投与の状況では、死後血液濃度は1～4 mg/Lの範囲であった。[ 87 ] [ 88 ]他のSSRIであるセルトラリンおよびフルオキセチンと同様に、パロキセチンは過量投与の場合に低リスクの薬剤と考えられている。[ 89 ]
セロトニン系に作用する、あるいはセロトニンの代謝を阻害する他の薬剤との相互作用により、セロトニン症候群または神経弛緩薬悪性症候群（NMS）様反応のリスクが高まる可能性があります。このような反応は、SNRIやSSRI単独投与でも観察されていますが、特にトリプタン系薬剤、MAO阻害薬、抗精神病薬、または他のドーパミン拮抗薬との併用で多くみられます。
処方情報には、パロキセチンは「MAOI （可逆的非選択的MAOIである抗生物質リネゾリドを含む）との併用、またはMAOIによる治療の中止後14日以内には使用すべきではない」と記載されており、ピモジド、チオリダジン、トリプトファン、またはワルファリンとの併用も避けるべきである。[ 76 ]
パロキセチンは、以下のチトクロムP450酵素と相互作用します。[ 48 ] [ 64 ]
パロキセチンはGタンパク質共役型受容体キナーゼ2 （GRK2）の阻害剤であることが示されている。[ 90 ] [ 91 ]
パロキセチンは、最も強力で、最も特異性の高い選択的セロトニン（5-ヒドロキシトリプタミン、5-HT）再取り込み阻害薬（SSRI）の一つです。[ 93 ]また、エスシタロプラムと同様にセロトニントランスポーターのアロステリック部位に結合しますが、その効力はエスシタロプラムよりも弱いです。[ 94 ]パロキセチンはノルエピネフリンの再取り込みもわずかに阻害します（<50 nmol/L）。[ 95 ]ラットに4週間投与した証拠に基づくと、1日1回20 mgのパロキセチンを投与すると、前頭前皮質のセロトニントランスポーターの約88%が占有されます。[ 64 ] パロキセチンはフェニルピペリジンであり、オピオイド受容体に対する親和性がある可能性があります。[ 96 ] [ 97 ]
パロキセチンは経口投与後よく吸収される。[ 64 ]絶対バイオアベイラビリティは約50%で、飽和する初回通過効果の証拠がある。[ 100 ]経口投与すると、約6～10時間で最高濃度に達し[ 64 ]、7～14日で定常状態に達する。[ 100 ]パロキセチンは分布容積とクリアランスに著しい個人差がある。[ 100 ]経口投与量の2%未満が未変化体として尿中に排泄される。[ 100 ]
パロキセチンはCYP2D6のメカニズムに基づく阻害剤である。[ 92 ] [ 101 ]
パロキセチンは1992年に米国で医療用途として承認され、当初はグラクソ・スミスクライン社によって販売されました。[ 5 ] [ 102 ]ジェネリック医薬品としても入手可能です。[ 12 ] 2022年には、米国で92番目に多く処方された医薬品であり、700万件以上の 処方箋がありました。[ 103 ] [ 14 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 11 ]
グラクソ・スミスクラインは多額の罰金を支払い、集団訴訟で和解金を支払い、パロキセチンの販売、特に小児へのパロキセチンの適応外販売、小児への使用に関する否定的な研究結果の隠蔽、および薬剤の使用に伴う重大な離脱症状について消費者に警告しなかったという疑惑に関して、非常に批判的な書籍の対象となっている。[ 104 ] [ 105 ]
2004年、GSKは消費者詐欺の容疑で250万ドルの和解に合意した。[ 106 ]また、法的証拠開示手続きにより、パキシルの不利な研究結果を意図的かつ組織的に隠蔽していた証拠も明らかになった。GSKの内部文書の1つには、「（小児における）有効性が実証されていないという記述を含めることは、パロキセチンの評判を損なうことになるため、商業的に受け入れられない」と記されていた。[ 107 ]
2012年、米国司法省は、グラクソ・スミスクライン社に対し 、臨床試験研究329後のうつ病の青年に対するパロキセチンの効果を誤解を招く形で報告した記事を準備し、18歳未満の者への使用を違法に宣伝し、データを隠蔽したとして30億ドルの罰金を科した。[ 104 ] [ 105 ] [ 108 ]
2016年2月、英国競争市場庁は、英国における当該医薬品のジェネリック版の市場参入を遅らせるための合意を結んだことにより、欧州連合および英国の競争法に違反したと判断された企業に対し、4,500万ポンドという記録的な罰金を科した。罰金の大部分はグラクソ・スミスクライン社に科され、3,760万757ポンドの罰金が科された。ジェネリック医薬品を製造する他の企業には、合計で738万4,146ポンドの罰金が科された。英国の公衆衛生サービスは、当該医薬品のジェネリック版が違法に市場から排除されていた期間に過剰請求されたとして損害賠償を請求する可能性が高い。ジェネリック医薬品は70%以上安価だからである。グラクソ・スミスクライン社は、反競争的行為の結果として損失を被った他のジェネリック医薬品メーカーからも訴訟を起こされる可能性がある。[ 109 ] 2016年4月、罰金を科された企業は競争控訴審判所に控訴した。 [ 110 ] [ 111 ] [ 112 ] [ 113 ] [ 114 ]
GSKは1990年代と2000年代にテレビCMを通じてパロキセチンを販売した。2003年からはCR版のCMも放映された。[ 115 ]
2007年、パロキセチンは売上高10億ドル以上で、ベストセラー医薬品リストの94位にランクインしました。2006年、パロキセチンは米国小売市場で5番目に多く処方された抗うつ薬で、処方箋数は1970万件を超えました。 [ 116 ] 2007年には、売上高は1810万件にわずかに減少しましたが、パロキセチンは米国で5番目に多く処方された抗うつ薬のままでした。[ 117 ] [ 118 ]
ブランド名には、Aropax、Paretin、Brisdelle、Deroxat、Paxil、[ 119 ] [ 120 ] Pexeva、Paxtine、Paxetin、Paroxat、Paraxyl、[ 121 ] Sereupin、Daparox、Seroxatなどがあります。
パロキセチンは強迫性ギャンブル[ 122 ]やホットフラッシュ[ 123 ]の治療に効果があるという証拠がある。
糖尿病性神経障害[ 124 ]または慢性緊張型頭痛[ 125 ]に対するパロキセチン処方の有効性は不明である。
証拠は矛盾しているものの、パロキセチンは、年間を通してほとんどの日で抑うつ症状を伴う慢性疾患である気分変調症の治療に有効である可能性がある。 [ 126 ]
パロキセチンが心不全マウスにおいてGタンパク質共役型受容体キナーゼ2 （GRK2）に選択的に結合し、これを阻害するという証拠がある。GRK2はβアドレナリン受容体の活性を調節するが、心不全の場合、βアドレナリン受容体は脱感作されるため、パロキセチン（またはパロキセチン誘導体）は将来、心不全治療薬として使用される可能性がある。[ 90 ] [ 91 ] [ 127 ]
パロキセチンは、変形性関節症の疾患修飾薬として有望視されている。[ 128 ]
パロキセチンは犬や猫の行動診断の治療に有用であり、社会不安、うつ病、およびうつ病に伴う興奮の治療に効果的である。[ 129 ]
パロキセチンは廃水中によく見られる物質である。[ 130 ]これは藻類Pseudokirchneriella subcapitata（別名Raphidocelis subcapitata）に対して非常に毒性が高い。[ 130 ]
また、土壌線虫Caenorhabditis elegansに対しても毒性がある。[ 131 ]
Albercaら（ 2016）は、パロキセチンがT. cruziに対するトリパノソーマ駆除剤として作用することを発見した。[ 132 ]
Alberca et al. , 2016 は、リーシュマニア駆除効果を発見した。[ 133 ] Alberca は、パロキセチンがL. infantumのプロマスティゴートの細胞死を引き起こすことを発見した。[ 133 ]作用機序は不明のままである。[ 133 ]
環境中では、さまざまな種類の細菌がパロキセチンを分解することができます。例えば、Pseudomonas sp.、Bosea sp.、Shewanella sp. 、 Chitinophagaceaeの種、Acinetobacter sp.などが含まれます。 [ 134 ] [ 135 ]
の間には有意差はなかった。
個人は、次の場合にFAAの特別発行（SI）または特別検討（SC）の医療証明書（承認）の承認を受ける可能性があります。[…] 3. 使用されている薬が、条件付きで許容される抗うつ薬のいずれかである[…]。
ある。興味深いことに、この構造はモルヒネとフェンタニル分子の一部である。さらに、パロキセチン誘発鎮痛作用は、オピオイド受容体拮抗薬によって用量依存的に逆転される。
米国は、とりわけ、GSKが、パキシルの臨床試験が18歳未満の患者のうつ病治療に有効性を示したと誤って報告した誤解を招く医学雑誌記事の作成、出版、配布に関与したと主張している。実際には、この試験では有効性は示されなかった。
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