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| 研究329 | |
|---|---|
 パロキセチン（パキシル、セロクサットとして販売） | |
| 研究の種類 | 大うつ病性障害の青年を対象にパロキセチンとイミプラミンを比較する8週間のプラセボ対照二重盲検ランダム化臨床試験 |
| 日付 | 1994–1998 |
| 場所 | 米国に10センター、カナダに2センター |
| 主任研究員 | マーティン・ケラー（当時ブラウン大学精神医学教授） |
| 資金調達 | スミスクライン・ビーチャム、現グラクソ・スミスクライン（GSK） |
| プロトコル | 「研究薬：BRL29060/パロキセチン（パキシル）」、スミスクライン・ビーチャム、1993 年 8 月 20 日、1994 年 3 月 24 日に改訂。 |
| 公開済み | 2001年7月 |
| 論争記事 | Martin B. Keller 他 (2001 年 7 月)。「思春期の大うつ病の治療におけるパロキセチンの有効性: 無作為化対照試験」、米国小児青年精神医学会誌、40(7)、762～ 772ページ。PMID 11437014 |
| 撤回を求める | 2003年5月[1] 2013年4月[2] |
| 撤回 | いいえ[3] [4] |
| 法的罰則 | GSKは2012年に米国司法省から罰金を科された[5] |
| 研究の再分析 | Joanna Le Noury 他 (2015 年 9 月 16 日)。「研究 329 の復元: 青年期の大うつ病治療におけるパロキセチンとイミプラミンの有効性と有害性」、 BMJ 、 351、2015 年 9 月 16 日。PMID 26376805 |
研究329は、1994年から1998年にかけて北米で実施された臨床試験で、大うつ病性障害と診断された12歳から18歳の患者を対象に、SSRI抗うつ薬であるパロキセチンの有効性を研究した。当時ブラウン大学の精神医学教授であったマーティン・ケラーが主導し、英国の製薬会社スミスクライン・ビーチャム（2000年からはグラクソ・スミスクライン（GSK）として知られている）が資金提供したこの研究では、パロキセチンを三環系抗うつ薬であるイミプラミンおよびプラセボ（不活性錠剤）と比較した。[6]スミスクライン・ビーチャムは1991年にパロキセチンを発売し、北米ではパキシル、英国ではセロクサットとして販売していた。この薬は1997年から2006年まで米国だけで117億ドルの売上を上げており、特許失効の前年の2002年には21億2000万ドルの売上を上げている。[7]
2001年7月にアメリカ小児青年精神医学会誌（JAACAP）に掲載され、ケラー氏と他の21人の研究者が共著者として挙げられていた研究329は、スミスクライン・ビーチャムが雇ったPR会社がゴーストライターを務め、薬の効能について不適切な主張をし、安全性の懸念を軽視していたことが発覚し、物議を醸した。[8] [9] [3]この論争はいくつかの訴訟に発展し、製薬会社に臨床研究データをすべて開示するよう求める声が強まった。ニューサイエンティスト誌は2015年に「聞いたことがないかもしれないが、研究329は医療を変えた」と書いた。[10]
スミスクライン・ビーチャムは1998年に社内で、この研究ではパロキセチンが青少年のうつ病に有効であることを示すことができなかったことを認めた。[a]さらに、パロキセチンを服用したグループの患者の多くが自殺願望や自殺行為を経験した。[b] JAACAPの記事にはこれらの否定的な結果が含まれていたが、結論では考慮されていなかった。それどころか、パロキセチンは「一般的に忍容性が高く、青少年の大うつ病に有効」であると結論づけていた。[14] [15]同社はJAACAPの記事を頼りに、ティーンエイジャーへの適応外使用でパロキセチンを宣伝した。[c]
2003年、英国の 医薬品・医療製品規制庁（MHRA）は、研究329とパロキセチンに関するGSKの他の研究を分析し、パロキセチンが子供や青少年に有効であるという証拠はないが、この薬と自殺行動との因果関係を示す「確固たる証拠」があると結論付けた。[17] [d]翌月、MHRAと米国食品医薬品局（FDA）は、18歳未満の子供にパロキセチンを処方しないよう医師に勧告した。[19] MHRAはGSKの行為について刑事調査を開始したが、2008年に告訴は行わないと発表した。[20] 2004年、ニューヨーク州検事エリオット・スピッツァーは、 GSKがデータを隠蔽したとして同社を訴え、[21] [22] 2012年に米国司法省は同社に30億ドルの罰金を科したが、これにはパロキセチンに関するデータの隠蔽、18歳未満への違法な宣伝、研究329に関する誤解を招く記事の作成に対する罰金も含まれている。 [e]同社はデータを隠蔽したことを否定し、パロキセチンに関する9件の小児試験のデータを総合的に分析したときに初めて「自殺念慮または自殺未遂の割合の上昇が明らかになった」と述べた。[24]
研究329に関するJAACAPの記事は撤回されなかった。[3] [4]同誌の編集者は、否定的な結果は表に含まれているため、記事を撤回する根拠はないと述べた。[25] 2015年9月、BMJは同研究の再分析を発表した。この再分析では、うつ病の治療においてパロキセチンもイミプラミンもプラセボと効果に差はなく、パロキセチン群は自殺念慮や自殺行動がより多く、イミプラミン群は心血管疾患がより多く発生したと結論付けられた。[26] [9] [3] [27] [28]
臨床試験
概要
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スミスクライン・ビーチャム社の資金提供を受けた研究329の急性期は、1994年から1997年にかけて米国とカナダの12の大学または病院の精神科で実施された8週間の二重盲検ランダム化臨床試験であった。 [6] [30]この研究では、少なくとも8週間の大うつ病性障害と診断された12～18歳の若者を対象に、パキシルやセロクサットとして販売されている選択的セロトニン再取り込み阻害剤パロキセチンと、トフラニールとして販売されている三環系抗うつ薬イミプラミンを比較した。[6]当時ブラウン大学の精神医学教授であったマーティン・ケラーは、1992年に同社にこの試験を、小児におけるSSRIの有効性を調べるそれまで最大の研究として提案していた。[15]
1994年4月からのスクリーニング期間の後、275人の男性と女性の患者が、パロキセチン、イミプラミン、またはプラセボ（不活性錠剤）にランダムに割り当てられました。 [31] 275人のうち、93人にパロキセチン、95人にイミプラミン、89人にプラセボが投与されました。パロキセチン群には4週間毎日20mgが投与され、医師が適切と判断した場合は5週目に30mg、6週目に40mgに増量されました。[32]最後の研究訪問は1997年5月で、10月に盲検が解除されました。[33]
効能
治験のプロトコルには、有効性を測定するための2つの主要な結果と6つの副次的な結果が記載されていた。[34] [33]データによると、8つの結果によると、パロキセチンはプラセボよりも効果的ではなかった。BMJに寄稿したメラニー・ニューマンによると、「この薬は、最初のデータ分析の後に導入された4つの新しい副次的な結果指標が代わりに使用された場合にのみ、肯定的な結果を生み出しました。他の15の新しい副次的な結果指標は肯定的な結果を出すことができませんでした。」[f] [33]
安全性
パロキセチンを服用した被験者11名に対し、イミプラミンを服用した被験者5名とプラセボを服用した被験者2名が、行動上の問題や情緒不安定などの重篤な有害事象（SAE）を経験した。研究者らは、入院に至った場合、自殺願望を伴う場合、または被験者の医師によって重篤であるとみなされた場合をSAEと定義した。パロキセチンを服用した93名のうち、SAEは、減薬中に頭痛を経験した被験者1名と、精神疾患を経験した被験者10名であった。10名中7名が入院した。10名中2名がうつ病の悪化、2名が攻撃性などの行動上の問題、1名が多幸感、5名が自殺念慮や自殺行為を含む情緒不安定を経験した。イミプラミンを服用した95名の患者とプラセボを服用した89名の患者のうち、各グループ1名が情緒不安定を経験した。しかし、ケラーがアメリカ小児青年精神医学会誌に発表した論文では、パロキセチンを服用中に重篤な有害事象を経験した11人の患者のうち、「治療を担当した研究者は、頭痛（患者1人）のみがパロキセチン治療に関連していると判断した」と結論付けている。[35] [b]
1998 スミスクライン・ビーチャムの意見書
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1998年10月、スミスクライン・ビーチャムの中央医療業務（CMAT）部門の神経科学部門は、研究329と377について論じた立場表明「セロクサット/パキシルの思春期うつ病：第3相臨床試験の立場表明」を配布した。[11]後者は、1995年から1998年にかけて実施された、10代の若者を対象にパロキセチンとプラセボを比較した12週間の試験であった。[g]
スミスクライン・ビーチャムの方針表明書では、同社が研究329と377の試験データを規制当局に提出しないことを決定したことを説明し、「商業的にマイナスとなる可能性のある影響を最小限に抑えるために、これらのデータの配布を効果的に管理する」方法について議論した。[15]添付のメモには、結果が期待外れであり、パロキセチンが青少年の治療に使用できるというラベル表示を裏付けるものではないと記されていた。「達成できたであろう最善のことは、安全性データは安心できるが、有効性は実証されていないという声明を出すことだった」[37]文書には、「有効性が実証されていないという声明を記載することは、パロキセチンのプロファイルを損なうため、商業的に受け入れられない」と記されていた。[11]
論文によると、研究329は「うつ病のすべての指標においてセロクサート/パキシルの有効性に有利な傾向が見られたが、主要な有効性評価においてプラセボとの統計的に有意な差は示されなかった」。研究377はプラセボの反応率が高く、「セロクサート/パキシルとプラセボの差を示すことができなかった」。スミスクライン・ビーチャムは研究329は公表したが377は公表せず、どちらの試験も規制当局に提出しなかった。なぜなら、どちらの試験も「この患者集団に対する規制当局への提出とラベル変更をサポートするには不十分」だったからである。[11]
この文書は訴訟中に漏洩し、 2004年3月にカナダ医師会雑誌で初めて公開された。これに対してGSKの広報担当者は「このメモは不適切な結論を導き出しており、事実と一致していない。GSKは安全性データを提出するためのすべての規制要件を遵守した。また、ポスター、抄録、その他の出版物を通じて安全性と有効性のデータを医師に伝えた」と述べた。[15]
ジャパニーズ・キャップ記事
著作
JAACAPの記事では著者としてマーティン・ケラーと21人の医師や研究者の名前が挙げられているが、実際にはニュージャージー州スプリングフィールドにある製薬業界の広報を専門とするPR会社、サイエンティフィック・セラピューティクス・インフォメーション（STI）がゴーストライターを務めていた。 [38] JAACAPの記事ではSTIについて触れられておらず、レイデンについては「編集協力はサリー・K・レイデン（MS）が行った」とだけ触れられている。著者リストにはGSKのジェームズ・P・マカファーティも含まれていたが、記事では彼の所属先は明らかにされていなかった。[6]
STI は 1990 年代初頭からスミスクライン・ビーチャムとパロキセチンのプロモーションに取り組んできた。[h] 1998 年 4 月、STI のサリー・K・レイデンとジョン・A・ロマンキエヴィッチは、1999 年 3 月までの期間をカバーする最終草稿を含む 6 稿の執筆費用としてスミスクライン・ビーチャムに 17,250 ドルの見積書を送付した。この金額は分割払いで、着手時に 8,500 ドル、3 稿目以降に 5,125 ドル、論文投稿時に 3,625 ドルが支払われることになっていた。[38] [40]
見積りには、執筆、編集、図書館での調査、コピー編集、アートワーク、および著者として名前が挙がる医師やその他の人々との調整がすべて含まれていた。マーティン・ケラーが主著者として記載される予定だった。[38]最初の草稿は1998年12月までに完成した。 [41]スミスクライン・ビーチャムの文書によると、レイデンとSTIは、論文を掲載した雑誌JAACAPへのカバーレターの作成を含む出版プロセス全体を調整し、彼女はケラーにそれを自分のレターヘッドに転記するよう指示して送った。[42]
出版物
STI は最初にこの論文を米国医師会雑誌( JAMA ) に提出したが、1999 年 11 月に却下された。JAMA の査読者が挙げた懸念には、「この研究の主な発見はプラセボ反応率が高いことである」というものがあった。また、名前の挙がった著者らは「報告書の正確さを検証するためにデータセットへの完全なアクセスを許可された」ことを確認するよう提案した。[43] [44]
JAMAに提出された論文の初期草稿では、重篤な有害事象(SAE) については触れられていなかった。スミスクライン・ビーチャムの科学者、ジェームズ・マッカーファティは 1999 年 7 月にこれに関する段落を追加し、パロキセチンを服用した患者のうち 11 人が SAE を経験したのに対し、プラセボを服用した患者は 2 人にとどまったと付け加えた。「うつ病の悪化、情緒不安定、頭痛、敵意は、治療に関連している、またはおそらく治療に関連していると考えられた。」[45] [46]これは最終草稿で次のように変更された。「11 人の患者のうち、治療を担当した研究者は頭痛 (1 人の患者) のみがパロキセチン治療に関連していると考えました。」[45] [35]
1999年12月、レイデンは、当時編集長だったミナ・K・ダルカンが率いるJAACAPに、書き直した論文を提出した。BMJのメラニー・ニューマンによると、JAACAPの査読者は、結果は「パロキセチンの有効性を明確に示していない」と書き、プラセボ反応率が高いため、SSRIを第一選択療法と見なすべきかどうかを尋ねた。[47] JAACAPは2001年1月に論文を受理し、[48] 7月に出版した。[6]
論文は「パロキセチンは一般的に忍容性が高く、思春期のうつ病に効果的である」と結論付けている。[14]うつ病の悪化や情緒不安定が治療に関連している可能性があるというマカフェティの段落は削除された。JAACAPの記事でパロキセチンに起因するとされた唯一の重篤な有害事象は、頭痛を訴えた 1 人の患者であった。[35] [45]論文は「これらの重篤な有害事象が治療に関連していると研究者が判断したのは 4 人の患者のみ (パロキセチン 1 人、イミプラミン 2 人、プラセボ 1 人) であるため、因果関係を決定的に判断することはできない」と続けている。論文は「この研究の知見は、SSRI であるパロキセチンが思春期のうつ病の治療に有効で安全であることを示す証拠となる」と結論付けている。[14]
2001年グラクソ・スミスクライン販売メモ、適応外使用
GSKはJAACAPの記事を利用して、パロキセチンを10代の患者に使用するよう医師に勧めた。この薬は小児および青少年への使用が承認されていなかった。製薬会社は承認されていない用途で薬を勧めることは禁じられているが、医師は適応外使用として知られる用途で薬を処方することが認められている。英国では1999年に小児および青少年向けに3万2000件のパロキセチン処方箋が出された[49]。米国では2002年にその数字は210万件に上り、GSKは5500万ドルの利益を得た[29] 。 [3]
2001 年 8 月 7 日、明らかにJAACAPの記事の主著者である STI のサリー・レイデンは、GSK が記事の別刷りを 500 部購入するよう手配しました。そのうち 300 部はケラーに、200 部は GSK のパキシル製品管理チームのザカリー・ホーキンスに渡され、同社の神経科学販売員に配布されました。[50] 2001 年 8 月 16 日、ザカリー・ホーキンスは「パキシルを販売するすべての販売員」に研究 329 に関するメモを送り、研究 329 を「最先端の」画期的な研究、つまり、うつ病の青年の治療において選択的セロトニン再取り込み阻害薬と三環系抗うつ薬の有効性をプラセボと比較した初めての研究であると呼びました。「パキシルは、青年期のうつ病の治療において、驚くべき有効性と安全性を示しています」と彼は書いています。[16]
メモは、パロキセチンが特定の結果において「プラセボよりも大幅に効果的」であると続けた。「パキシルは、この青年層では一般的に忍容性が高く、ほとんどの有害事象は重篤ではなかった。最も一般的な有害事象の発生率は、プラセボ群と同程度だった。」メモは次のように締めくくられている。
結論として、この研究結果は、思春期のうつ病の治療におけるパキシルの有効性と安全性の証拠を提供します。これは、最先端の科学的データを提供することで精神医学にグラクソ・スミスクラインが尽力しているもう一つの例です。パキシルは、十分に研究されていないこの集団においても、有効性を示し続けている、本当に注目すべき製品です。」[16]
英国でのお問い合わせ
BBCパノラマ、MHRA
スコットランド人記者シェリー・ジョフレは、2002年から2007年にかけてBBCパノラマでパロキセチンに関する調査番組を4本制作した。その中には、2007年1月に研究329「薬物試験の秘密」を特集した番組も含まれている。 [51] [52] [53] [54] 2007年の番組は、患者と家族がGSKに対して起こした訴訟中に作成された数千もの社内文書に基づいていた。[54]
ジョフレがパロキセチンに興味を持ったのは、2001年7月に米国で起きたティモシー・J・トービン対スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズの訴訟がきっかけだった。60歳のドナルド・シェルの家族は、シェルが1998年にパロキセチンの服用を開始してから48時間後に妻、娘、赤ん坊の孫娘を射殺し、その後自殺した事件で同社を訴えた。ワイオミング州の陪審は原告に640万ドルの賠償金を命じた。[55] [56]
ジョフレの最初の番組「セロクサットの秘密」は2002年10月13日に放送され、シェル事件、研究329、そしてGSKが子供への使用のためにこの薬を販売する取り組みを取り上げました。（当時、ヨーロッパにおけるパロキセチンの製品特性概要には、子供への使用は「この集団での安全性と有効性が確立されていないため推奨されない」と書かれていました。）[57]研究329とパロキセチンの小児への使用について議論したグラクソ・スミスクラインのヨーロッパ精神科の責任者アリスター・ベンボウはジョフレに対し、研究329の期間中、パロキセチンは「治療が難しいこの集団で概ねよく耐えられた」と語った。[i]
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パノラマが提起した問題を調査するため、英国の医薬品・医療製品規制庁（MHRA）は専門家による特別グループを立ち上げ、 2002年11月14日にGSKとの会議を開催した。MHRAはGSKに小児での臨床試験について質問した。GSKはパロキセチンの小児適応症を申請する予定だった。MHRAによると、「GSKはその会議で小児集団での臨床試験における有効性の欠如や副作用について懸念を表明しなかった」という。[59]
ジョフレのパロキセチンに関する2回目のパノラマ番組「危機からのメール」（2003年5月11日）は、最初の番組の後にBBCが受け取った、この薬を服用した人々からの67,000件の電話と1,400件のメールに焦点を当てた。[60]彼らは、パロキセチンに起因すると思われる禁断症状、暴力行為、自傷行為を報告した。この番組でベンボウはジョフレにこう語った。「私たちは規制当局から自殺に関するすべての情報を提供するよう求められましたが、彼らに提供したデータは、セロキサットと自殺リスクの増加との間には明らかに何の関連も示していないと断言できます。何の関連もありません。」[52]
2003年5月グラクソ・スミスクラインの報告書
2003年2月、MHRAの医薬品安全性委員会（CSM）は、SSRIと安全性を調査するための専門家ワーキンググループを設置した。[61]最初の会合の準備として、MHRAは2003年5月21日にGSKと会い、GSKがパロキセチンと安全性に関連するすべての情報を提供していることを確認し、ジョフレの第2回パノラマプログラムについて話し合った。[58] [62]
会議の終わりに、GSKは2003年5月20日付の79ページの報告書「パロキセチン：小児および青少年の強迫性障害および社会不安障害の治療におけるパロキセチン塩酸塩の批判的評価」を提出した。[63] [58]この報告書には、GSKが1994年4月から2002年9月の間にパロキセチンと小児を対象に実施した9件の臨床試験のデータが含まれていた。[64]
報告書は「安全性データの分析により、パロキセチンは小児患者に一般的によく耐えられることが実証されている」と結論付けたが、大うつ病性障害の小児における有効性は確立されておらず、副作用には多動症、敵意、情緒不安定、興奮などが含まれる可能性があるとして、ラベルの変更を提案した。報告書によると、これらの副作用は、プラセボを服用した患者よりもパロキセチン群で約2倍多く発生した。[65]
この論文では「情緒不安定」とは、特に自殺願望や自殺行為を指している。パロキセチン群の有害事象報告20件のうち、12件は自殺願望または自殺未遂（いずれも成功せず）、3件は自傷行為、5件は全般的な情緒不安定であった。プラセボを服用した患者では8件の有害事象があり、そのうち4件は自殺願望または自殺行為、1件は自傷行為、3件は情緒不安定であった。[66]
この論文では、パロキセチンではプラセボの約2倍の割合で離脱症状が発生したと述べ、離脱症状に関する添付文書の変更を提案した。[65]
MHRAの対応
当時のMHRA議長アラスデア・ブレッケンリッジはパノラマ誌に対し、GSKの報告書が「セロクサートと子供に関する我々の考えに非常に劇的な変化をもたらした」と語った。[67] MHRAはGSKに完全な臨床データを提出するよう求め、GSKは2003年5月27日にそれを提出した。そのデータはパロキセチンと自殺傾向の因果関係の「確固たる証拠」を提供したが、パロキセチンが子供のうつ病治療に有効であるという証拠は提供しなかった。[18] MHRAは次のように記している。
2003 年 5 月 27 日に GSK が当局の要請に応じて緊急に提出した小児の臨床試験データ全体を調査したところ、自殺行動のリスク増加という安全性の懸念の根拠は、すべての試験を統合した分析 (メタ分析) から得られたものであることが明らかになりました。安全性の問題が明らかになったのは、試験をまとめて分析したときだけでした。これらの試験は数年にわたって実施され、一部は部分的に公開されていましたが、公開されたデータは完全かつ部分的なものでした。重要なことは、小児および青少年を対象にさまざまな条件で実施された試験では、セロクサットがうつ病の治療に有効であることが実証されなかったことです。
分析では、自殺念慮および自殺行動の割合が、プラセボ群の1.2%に対してパロキセチン群では3.4%増加したことが示唆された。[68]委員会はリスクが利点を上回ると結論付け、[69] 2003年6月10日、18歳未満の人にパロキセチンを処方しないよう医師に勧告した。[70]米国食品医薬品局も9日後にこれに追随した。[19]
刑事捜査
MHRAは2003年10月にGSKの行為について刑事調査を開始した。これは2つの懸念に基づいていた。(a)試験終了からGSKがMHRAに安全性の懸念を伝えるまでの期間の長さ、(b)資料の引き渡し方法。GSKはMHRAにリスクを警告する代わりに、パロキセチンの適応症を子供に拡大する申請に関連するデータを提供していた。MHRAは、そのような申請には長い時間がかかることから、緊急の安全性の懸念に対しては不適切だと判断した。[71]
医療倫理学者のリンジー・マッゴーイとエミリー・ジャクソンは、1998年のスミスクライン・ビーチャムの立場表明書で、同社は規制当局に研究329と377を見せないことを決定したと述べており、[11]安全性と有効性に影響を及ぼす試験データを規制当局に渡すことを製薬会社に義務付けた1968年医薬品法とヒト用医薬品規制の明白な違反を示していると主張した。[72] [73]
MHRAは調査の過程で約100万ページに及ぶ文書を精査した。[74] MHRAの報告書によると、4年間の調査の後、MHRAの依頼を受けた独立弁護士は「1994年規則[ヒト用医薬品（販売承認等）規則1994 ]に反する犯罪は犯されていない」と助言した。これは、GSKの臨床試験とそこからのデータ提供の失敗は「おそらくその規則で実施された体制に該当しない」ためである。[75] 1994年規則が適用されたとしても、「関連規定は十分に明確ではなく、違反に対する刑事罰を認めるには至らなかった」と報告書は述べている。[76] MHRAは2008年3月に起訴は行わないと発表した。[77] [73] 2008年10月、1994年規則は、この事件の再発を防ぐために改正された。[78]
米国でのお問い合わせ
ボストン・グローブ
1995年11月、ボストン・グローブ紙のアリソン・バスは、ブラウン大学精神科の調査を開始した。同科はマーティン・ケラーが主任で、研究329を率いていた。同科は、明らかに実施されていない研究のために政府資金21万8000ドルを受け取っていたとの疑惑があった。[79] [80] 1999年10月、彼女はケラーと製薬業界との金銭的関係を報告した。これには前年のコンサルティング料50万ドルの受領も含まれていた。[81]バスの研究は、グラクソ・スミスクライン、パロキセチン、研究329に関する本「副作用：検察官、内部告発者、そして裁判にかけられたベストセラー抗うつ薬（2008年）」に発展した。[82]
FDA 義務付けレビュー
2004 年 3 月、FDA は製薬会社に対し、SSRI の小児への使用について調査するよう義務付けた。2006 年に GSK の研究者らは、パロキセチンと青少年または小児を対象とした 5 つの試験 (研究 329 および未発表の研究 377 を含む) の調査結果を発表した。研究者らは、自殺念慮または自殺行為がパロキセチン投与患者 642 人中 22 人 (3.4%) に発生したのに対し、プラセボ投与患者 549 人中 5 人 (0.9%) に発生したと記している。記事は次のように結論付けている。「パロキセチンで治療された青少年は、自殺関連イベントのリスクが高まった。… 制御不能な自殺リスク要因の存在、これらのイベントの発生率の相対的な低さ、および MDD の青少年におけるそれらの優位性により、これらの小児患者の自殺傾向の単一の原因を特定することは困難である。」[83]
人民対グラクソ・スミスクライン
2004年6月、ニューヨーク州検事エリオット・スピッツァーは、 GSKがパロキセチンに関する臨床試験データを隠蔽したとしてニューヨーク州最高裁判所に訴訟を起こした。これには研究329のデータも含まれている。 [84] [85] GSKは不正行為を否定し、規制当局や医学会議の医師らにデータを開示したと述べた。[86]
GSKは2004年8月に和解し、250万ドルの支払い、パロキセチンと子供に関する試験データを自社のウェブサイトで公開すること、2000年12月27日遡って同社がスポンサーとなったすべての試験の概要を収録する臨床試験登録簿を作成することで合意した。2004年10月までに、ファイザー、イーライリリー、メルクを含む他の製薬会社も独自の登録簿を作成することに合意した。[87] 2013年にGSKは、すべての臨床試験を登録し、その結果を報告する英国のキャンペーンであるAllTrialsに参加した。[88] [89]
その他の訴訟
2009年までにGSKは、450件の自殺、データの隠蔽、依存症、独占禁止法、その他の申し立てに関連するパロキセチン関連の訴訟の和解に10億ドル近くを支払った。さらに、出生異常に関連する600件の未解決の申し立てがあった。[7]訴訟により数千の社内文書が明らかになり、その一部はパブリックドメインとなった。[33]これらは、アリソン・バスの作品やBBCのシェリー・ジョフレの作品の基礎となった。[51] [52] [53] [54]
米国対グラクソ・スミスクライン
2011年10月、米国司法省は、 GSKが未承認の用途で医薬品を宣伝し、安全性データを報告せず、メディケイドに虚偽の価格を報告し、贈り物、旅行、偽のコンサルタント料の形で医師にキックバックを支払ったとして、虚偽請求法に基づいて訴訟を起こした。告訴には、研究329に関するJAACAPの記事を準備し、パロキセチンの有効性を誇張してリスクを軽視し、FDAに承認されていない青少年用薬を宣伝するために記事を利用したことが含まれていた。[23]
GSKは2012年に有罪を認め、10億ドルの刑事罰金を含む30億ドルの和解金を支払った。罰金には「パキシルの臨床試験が18歳未満の患者のうつ病治療に有効性を示したと誤って報告したが、実際には有効性が証明されなかった」という誤解を招く医学雑誌記事の作成、出版、配布に対する罰金が含まれていた。[23] [j]
撤回を求める声
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アデレードの女性・小児病院の小児精神科医ジョン・ジュレイディーニとアデレード大学のアン・トンキンは、2003年にJAACAPに研究論文329の撤回を求めた。 [1] [91] [k]
2005年、哲学者リーモン・マクヘンリーはJAACAPの編集者ミナ・ダルカンに、ケラーと著者として名を連ねた他の研究者の一部がGSKで働いていたが利益相反を申告しておらず、著者資格に関するジャーナルの方針に違反していたと苦情を申し立てた。[43]ケラーは複数の製薬会社のコンサルタントを務めていた。ボストン・グローブ紙は1999年に、彼が前年にコンサルタント業務で50万ドルを稼いだと報じたが、同紙によると、彼は自分の研究を掲載したジャーナルやアメリカ精神医学会にそのことを明かしていなかったという。[93] ダルカンはマクヘンリーに「研究不正の具体的な告発がない限り、著者資格を取り締まるのは科学ジャーナルの役割ではない」と返答した。[94]
ジュレイディーニとマクヘンリーは2009年に再度論文の撤回を求めた。編集長のアンドレス・マーティンは撤回を正当化する根拠はなく、同誌は「当時の最善の出版慣行に従った」と返答した。[43] 2013年4月、ジュレイディーニはGSKのCEOアンドリュー・ウィッティに撤回を要請した。[2] [95]
研究329のRIAT再解析
2013年7月、ジュレイディーニはRIATイニシアチブ（見えなくなった試験や中止された試験の復活）に従って、研究329の新しいレポートを作成する意向を発表しました。[96] [95] RIATの研究者、ジョアンナ・ル・ヌーリー、ジョン・M・ナルド、デイビッド・ヒーリー、ジョン・ジュレイディーニ、メリッサ・レイヴン、カタリン・トゥファナル、エリア・アビ・ジャウデは、2015年9月にBMJに再分析を発表しました。彼らは、「パロキセチンとイミプラミンの有効性は、事前に指定された主要または副次的な有効性の結果に関して、プラセボと統計的または臨床的に有意な差はなかった」と結論付け、「パロキセチン群では自殺念慮や自殺行動、その他の重篤な有害事象が臨床的に有意に増加し、イミプラミン群では心血管の問題が増加」したと結論付けました。[26]
抗うつ薬と若者の自殺傾向
2007年、FDAは、治療開始後1～2か月間、若年成人（18～24歳）の自殺念慮や自殺行動のリスクが増加するという警告をすべての抗うつ薬に明記することを義務付けた。 [97] [l] 2012年のコクランレビューでは、小児および青年におけるSSRIの使用について、抗うつ薬で治療された患者の自殺リスクが増加するという証拠があると結論づけられた。さらに、「しかし、うつ病を治療せずに放置すると自殺に至るリスクや機能への影響があることを考えると、薬物治療の決定が合意された場合、ガイドラインの推奨に従ってフルオキセチンが第一選択薬となる可能性がある」と付け加えた。[m]
参照
注記
- ^ スミスクライン・ビーチャム（1998年10月）：「研究329（米国で実施）では、うつ病のすべての指標においてセロクサット/パキシルの有効性が優れている傾向が示されました。しかし、この研究では、主要な有効性指標においてプラセボとの統計的に有意な差を示すことができませんでした。」[11]
米国食品医薬品局からグラクソ・スミスクラインへの書簡（2002年10月21日）：「研究329、377、701の結果は、MDDの小児患者におけるパキシルの有効性を実証できなかったことに同意します。効果があることがわかっている抗うつ薬であっても、否定的な試験が頻繁に見られるという事実を考慮すると、これらの否定的な試験をラベルに記載することは有益ではないことに同意します。」[12]
英国医薬品・医療製品規制庁の報告書 (2008 年 3 月 6 日)：「SKB が実施した最初の試験 (試験番号 329) では、セロクサットが子供の大うつ病性障害の治療に有効であるとは示されなかった。2 回目の試験 (番号 377) も実施されたが、これもセロクサットが有効であるとは示されなかった。両方の研究は 1998 年の終わりごろに完了した。SKB はこれらのデータに基づいて SPC を修正しなかった。1998 年 10 月付けの GSK 内部管理文書 (後に公開された) には、「パロキセチンのプロファイルを損なうため、有効性が実証されていないという記述を含めることは商業的に受け入れられない」と記載されている。1999 年、英国の子供に 32,000 件のセロクサット処方箋が発行された。」[13]
- ^ ウェイン・コンドロとバーバラ・シバルド（カナダ医師会誌、2004年）：「研究329は最終的に2001年に発表された（J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2001;40[7]:762-72）。著者らは、パロキセチンは「一般的に忍容性が高く、青年期の重度のうつ病に有効である」と結論付けた。セロクサットを服用した93人の青年のうち、5人が「情緒不安定」（自殺念慮/自殺行為など）の重篤な症例であった。比較治療薬であるイミプラミン（トフラニール）を服用した95人の患者のうち、1人がそのような症例であり、プラセボを服用した89人の被験者のうち1人もそうであった。記事によると、治療担当の研究者がパロキセチン治療に関連すると考えた重篤な有害事象は、1人の患者に生じた頭痛の1件のみであった。」[15]
- ^ 2001年8月、発表から1か月後、GSKのパキシル製品管理チームのメンバーが「パキシルを販売するすべての営業担当者」にメモを送り、研究329を「「最先端の」画期的な研究」と呼び、「パキシルは思春期のうつ病の治療において顕著な有効性と安全性を示している」と述べた。[16]
- ^ 医薬品・医療製品規制庁(2008 年 3 月 6 日)：「GSK のブリーフィング ドキュメントで提供されたデータの重要性は、SSRI と自殺行動の因果関係に関する対照研究からの確固たる証拠を表している点です。一部の製造業者は、(成人の) 臨床試験データから明らかな関連がないため、自殺傾向と SSRI の間に因果関係を導くことはできないと主張していました。当局の要請に応えて GSK が 2003 年 5 月 27 日に緊急に提出した小児の臨床試験データ全体を調査したところ、自殺行動のリスク増加に関する安全性の懸念の根拠となる証拠は、すべての試験のプール分析 (メタ分析) から得られたものであることが明らかになりました。安全性の問題が明らかになったのは、試験をまとめて分析したときだけでした。これらの試験は数年にわたって実施され、一部は部分的に公開されていましたが、公開されたデータは完全なデータの不完全で部分的なものでした。重要なのは、小児および青年を対象としたさまざまな条件で実施された試験では、セロクサットがうつ病の治療に有効であることが実証されなかったことです。」[18]
- ^ 米国司法省（2012年7月2日）：「米国は、GSKが、パキシルの臨床試験が18歳未満の患者のうつ病治療に有効性を実証したと誤って報告した誤解を招く医学雑誌の記事の作成、出版、配布に関与したと主張しているが、実際には研究で有効性が実証されなかった。」[23]
- ^ メラニー・ニューマン、BMJ、2010年：「研究329の結果は、ブラウン大学の精神医学教授マーティン・ケラーが最初に試験を立案したときに指定した8つの結果の測定によると、パロキセチンはプラセボよりも効果的ではないことを示した。
「これらのうち2つは主要な結果でした。ハミルトン評価尺度（HAM-D）の合計スコアの変化と、8週間の急性治療フェーズの終了時の「反応者」（HAM-Dが50％以上減少したか、HAM-Dスコアが8以下の人）の割合です。この薬は、最初の6つの二次結果指標にも有意な効果を示さなかった。
「この薬は、最初のデータ分析の後に導入された4つの新しい副次的評価指標を代わりに使用した場合にのみ、肯定的な結果を生み出しました。他の15の新しい副次的評価指標では肯定的な結果は得られませんでした。」[25]
- ^ 研究377は、ヨーロッパ（ベルギー、オランダ、イタリア、スペイン、イギリス）、カナダ、南米（アルゼンチン、メキシコ）、南アフリカ、アラブ首長国連邦の33のセンターで実施されました。[36]
- ^ 例えば1993年、STIはGSKに対し、フロリダ州パームビーチのリッツカールトンホテルで同社の精神科医諮問委員会とパキシル諮問委員会との会議を開催する提案書を送った。[39]
- ^ 製薬会社アナリストのニック・アルコック氏（「セロクサットの秘密」、BBCパノラマ、2002年10月13日）：「米国では、グラクソ・スミスクラインのような会社が小児治療の追加ライセンスを取得できれば、全体的な特許が6か月延長されることになります。」
ジョフレ：「それは大金の価値があるんですか？」
アルコック氏：「パキシルの場合、6か月分の売上は約10億ドルに相当するので、その通りです。」
ジョフレ氏：「アメリカの児童精神科医ニール・ライアン氏が共同執筆した最近の研究のおかげで、この10億ドルの大金は今や、驚くほど手近に迫っているようだ。これはグラクソ・スミスクライン社が資金提供した、セロクサートの子供に対する過去最大の治験だった。セロクサートを服用したうつ病の子供は、古い薬を服用した子供や、単に砂糖の錠剤を与えられた子供よりも良い結果が出た。これは良い知らせだ。悪い知らせは、セロクサートを服用した93人の子供のうち10人が、服用開始から数週間以内に深刻な精神疾患を患ったことだ。そのほとんどは入院しなければならなかった。セロクサートを服用した93人の子供のうち5人が自殺願望や自殺行為をしていた。さらにその93人のうち5人が深刻な精神疾患の副作用を患っていた。自分の子供にこの薬を投与したら、親は心配すると思いませんか？」
グラクソ・スミスクライン社、欧州臨床精神医学部長、アラスター・ベンボウ博士：「親たちがもっと心配するのは、治療法がない場合に子供たちが自殺したり、重度のうつ病の症状が出たりするリスクだと思います。親たちは、子供たちに薬を与える前に、臨床試験で治療法が適切に評価されることを望むと思います。」
ジョフレ氏：「しかし、ここでの証拠は、子供たちがセロクサートを服用すると自殺のリスクが高まる可能性があることを示唆しています。」
ベンボウ：「いいえ、証拠はありません。グループ間に統計的な差はありません。実際のところ、この試験では、セロクサットは治療が難しい患者層に概ねよく耐えられました。」[51] - ^ サイモン・ネヴィル（ガーディアン紙、2012年7月3日）：「GSKはまた、医学雑誌に、同薬の子供に対する安全性について誤った記述をした記事を掲載したが、雑誌側は何度も文言の変更を求めた。「誤解を招く記事のコピーは、より多くのビジネスを確保することを期待して医師に渡すよう営業担当者に渡されました。スポーツの試合のチケットはパキシルについての話し合いと交換され、ある医師は「家族と夕食とヤンキースの試合。小児におけるパキシルの研究について話しました」と書いていました。「3つの試験で小児に対する有効性が証明されなかったことを知りながら、グラクソは『青少年うつ病市場におけるパキシルの位置付け - 先行する』と題する報告書を発表した。」[90]
- ^ 出版倫理委員会は、とりわけ「不正行為の結果として、または正直な誤りの結果として、研究結果が信頼できないという明確な証拠がある場合」には、ジャーナル編集者は論文の撤回を検討すべきであると述べている。[92]
- ^ 食品医薬品局（2014年6月）：「パキシルやその他の抗うつ薬は、治療開始から数か月以内、または投与量が変更された場合、一部の子供、10代の若者、または若い成人の自殺念慮や自殺行為を増加させる可能性があります。」[98]
- ^ Sarah E. Hetrick 他 ( Cochrane Database of Systematic Reviews、2012 年 11 月 14 日)：「内部妥当性および外部妥当性の観点から、対象試験の方法論的限界を考慮すると、結果を解釈する際には注意が必要です。さらに、統計的に有意な結果の規模と臨床的意義は不明です。しかし、未治療のうつ病が自殺や機能への影響のリスクをもたらすことを考慮すると、薬物療法の決定が合意された場合、ガイドラインの推奨に従ってフルオキセチンが第一選択薬となる可能性があります。臨床医は、抗うつ薬で治療された患者では自殺関連の結果のリスクが増加するという証拠があることを念頭に置く必要があります。」[99]
参考文献
- ^ ab Jureidini , Jon; Tonkin, Ann (2003年5月)。「重度のうつ病におけるパロキセチン」、米国小児青年精神医学会誌、42(5)、p. 514。doi :10.1097/01.CHI.0000046825.95464.DA PMID 12707552
- ^ ab Jureidini, Jon. (2013年4月26日). グラクソ・スミスクラインのCEOアンドリュー・ウィッティ氏への手紙、 BMJ提供。
- ^ abcde Doshi, Peter (2015年9月16日). 「訂正なし、撤回なし、謝罪なし、コメントなし: パロキセチン試験の再分析は、機関の責任について疑問を投げかける」、BMJ、351。doi :10.1136/ bmj.h4629
- ^ ab ヘック、イザベル（2014年4月2日）。「物議を醸したパキシル論文、13年経ってもまだ批判の的」、ブラウン・デイリー・ヘラルド。
- ^ 「GSKによるパキシルの適応外販売」、米国対グラクソ・スミスクライン、マサチューセッツ州連邦地方裁判所、2011年10月26日、3～19頁。
「グラクソ・スミスクライン社、詐欺疑惑と安全性データ報告の不履行を解決するため有罪を認め30億ドルを支払う」、米国司法省、2012年7月2日。
- ^ abcde Keller, Martin B. ; Ryan, Neal D.; Strober, Michael, et al. (2001 年 7 月)。「思春期の大うつ病の治療におけるパロキセチンの有効性: 無作為化対照試験」、Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry、40(7)、pp. 762–772。doi :10.1097/00004583-200107000-00010 PMID 11437014
- ^ ab Feeley, Jeff; Fisk, Margaret Cronin (2009年12月14日)。「グラクソ、パキシル訴訟で10億ドル支払ったと報道（更新2）」、ブルームバーグ。
- ^ McGoey, Linsey; Jackson, Emily (2009年2月)。「セロクサットと臨床試験データの抑制：規制の失敗と法的曖昧さの利用」、Journal of Medical Ethics、35(2)、pp. 107–112。doi :10.1136/jme.2008.025361 PMID 19181884 JSTOR 27720271
- ^ ab Godlee, Fiona (2015年9月17日). 「Study 329」、BMJ、351、2015年9月17日。doi : 10.1136/bmj.h4973
- ^ ウィルソン、クレア（2015年9月16日）。「悪名高い試験から抗うつ薬による自殺リスクの新たな見方」、ニューサイエンティスト。
- ^ abcde 「セロクサット/パキシルによる思春期うつ病：第3相臨床試験に関する見解」、スミスクライン・ビーチャム、1998年10月、カリフォルニア大学サンフランシスコ校の医薬品業界文書アーカイブ提供。また、米国司法省提供によりこちらでも閲覧可能。
- ^ FDAからグラクソ・スミスクラインへの書簡、2002年10月21日、カリフォルニア大学サンフランシスコ校の医薬品業界文書アーカイブ提供。
- ^ 「グラクソ・スミスクライン/セロクサートに関するMHRAの調査」、医薬品・医療製品規制庁、2008年3月6日(a)、(pp. 1–13)、2ページ、第2段落。
- ^ abc ケラー2001、770-771頁。
- ^ abcde Kondro , Wayne; Sibbald, Barbara (2004年3月2日)。「製薬会社の専門家がスタッフに、小児におけるSSRIの使用に関するデータを開示しないよう勧告」、Canadian Medical Association Journal、170(5)、p. 783。doi :10.1503/cmaj.1040213 PMID 14993169
- ^ abc Hawkins, Zachary (2001 年 8 月 18 日)。「パキシルを販売するすべての営業担当者へ」、パキシル製品管理、グラクソ・スミスクライン、カリフォルニア大学サンフランシスコ校の医薬品業界文書アーカイブ提供。
- ^ 「グラクソ・スミスクライン/セロクサットに関するMHRAの調査」、医薬品・医療製品規制庁、2008年3月6日(a)。
- ^ ab MHRA、2008 年 3 月 6 日(a)、p. 5、段落。 12.
- ^ ab 「抗うつ薬パキシルの小児患者に対する使用に関する FDA の声明」、食品医薬品局、2003 年 6 月 19 日、カリフォルニア大学サンフランシスコ校のDrug Industry Documents Archiveより提供。
- ^ 「GSKの調査が終了」、医薬品・医療製品規制庁、プレスリリース、2008年3月6日(b)。
2008 年 3 月 6 日、MHRA の Kent Woods から医薬品・医療製品規制庁の Jean-Pierre Garnier 宛ての手紙 (c)。
「MHRA での Seroxat に関する会議の記録」、医薬品・医療製品規制庁、患者グループとの会議、2008 年 4 月 29 日。
- ^ ジャクソン、エミリー（2012年）。『法律と医薬品の規制』ロンドン：ブルームズベリー出版、109ページ。
- ^ ハリス、ガーディナー（2004年8月27日）。「パキシルのメーカーがすべての治験結果を公表へ」ニューヨークタイムズ。
- ^ abc 「グラクソ・スミスクライン、詐欺容疑と安全性データ報告の不履行を解決するために有罪を認め30億ドルを支払う」、米国司法省、2012年7月2日。
「GSKによるパキシルの適応外販売」、米国対グラクソ・スミスクライン、マサチューセッツ州連邦地方裁判所、2011年10月26日、3～19頁。
米国対グラクソ・スミスクライン、マサチューセッツ州連邦地方裁判所、2011年10月26日（パロキセチンに対して、3～19ページ）。
トーマス、ケイティ、シュミット、マイケル S. (2012 年 7 月 2 日)。「グラクソ、詐欺和解金として 30 億ドルを支払うことに同意」、ニューヨーク タイムズ。
- ^ 「セロクサット：グラクソ・スミスクライン社の声明」、2007年1月29日、BBCニュース提供。
- ^ ab Newman, Melanie (2010年12月11日). 「撤回のルール」、BMJ、341(7785)、pp. 1246–1248。doi : 10.1136/bmj.c6985 PMID 21138994 JSTOR 20800711、p. 1246。
- ^ ab Le Noury, Joanna , et al. (2015 年 9 月 16 日). 「Restoring Study 329: 青年期の大うつ病治療におけるパロキセチンとイミプラミンの有効性と有害性」、BMJ、351。doi :10.1136/bmj.h4320 PMID 26376805 PMC 4572084
- ^ ヘンリー、デイビッド、フィッツパトリック、ティファニー（2015年9月16日））。「臨床試験からデータを解放する」、BMJ、351。doi ：10.1136/ bmj.h4601
- ^ Boseley, Sarah (2015年9月16日). 「セロクサットの研究では若者への有害な影響が十分に報告されていないと科学者らが主張」、ガーディアン。
- ^ ab ニューヨーク州民対グラクソ・スミスクライン、2004年6月2日、2ページ、3段落。
- ^ 大学または病院の精神科向け、「パロキセチン（セロクサット） - 変動評価レポート」、MHRA、2003 年 6 月 4 日、6 ページ。
- ^ ケラー2001、763ページ。
- ^ ケラー2001、764ページ。
- ^ abcd Jureidini, Jon N.; McHenry, Leemon B .; Mansfield, Peter R. (2008). 「臨床試験と医薬品のプロモーション: 研究 329 の選択的報告」、International Journal of Risk & Safety in Medicine、20(1–2) (pp. 73–81)、p. 74。doi :10.3233/JRS- 2008-0426
- ^ 「研究薬：BRL29060/パロキセチン（パキシル）」Wayback Machineで2018年7月12日にアーカイブ、スミスクライン・ビーチャム、1993年8月20日、1994年3月24日に改訂。
- ^ abc ケラー2001、769ページ。
- ^ 「パロキセチン（セロクサット） - 変動評価報告書」、MHRA、2003年6月4日、8ページ。
- ^ジャッキー・ウェスタウェイ、スミスクライン・ビーチャム（1998年10月14日）メモ、 米国司法省提供。
- ^ abc Laden, Sally K.; Romankiewicz, John A. (1998 年 4 月 3 日)。「青年期うつ病研究 329: ジャーナル記事の提案」、Scientific Therapeutics Information, Inc.
- ^ Romankiewicz, John A. (1993 年 10 月 1 日)。「Paxil Advisory Board Meeting」、Scientific Therapeutics Information。
- ^ サリー・K・レイデンの証言録取書、米国地方裁判所、北カリフォルニア地区、2007年3月15日。
- ^ Laden, Sally K. (1998 年 12 月 18 日). Sally Laden, STI から Jim McCafferty, SmithKline Beecham へ、カリフォルニア大学サンフランシスコ校のDrug Industry Documents Archive提供。
- ^ Pretre, Caroline (2001 年 2 月 6 日). Caroline Pretre (STI) から Martin Keller へ、カリフォルニア大学サンフランシスコ校のDrug Industry Documents Archive提供、Jureidini、McHenry、および Mansfield 2008 年。
- ^ abc ニューマン2010、1247頁。
- ^ Laden, Sally K. (1998 年 12 月 7 日). Sally Laden, STI から Jim McCafferty, SmithKline Beecham へ、カリフォルニア大学サンフランシスコ校のDrug Industry Documents Archive提供。
- ^ abc Jureidini 他。 2008、p. 77.
- ^ McCafferty, James P. (1999 年 7 月 21 日)。James McCafferty、SmithKline Beecham から Sally Laden、STI への手紙。提供元:カリフォルニア大学サンフランシスコ校、医薬品業界文書アーカイブ。
- ^ ニューマン2010、1247頁。レイデン、サリー・K. (2000 年 8 月 24 日)。サリー・レイデン、マイケル・ストロバー、ボリス・バーマハー間の書簡。カリフォルニア大学サンフランシスコ校の医薬品業界文書アーカイブ提供。
- ^ Laden, Sally K. (2001 年 1 月 11 日). Sally Laden から Paxil チームへ、カリフォルニア大学サンフランシスコ校のDrug Industry Documents Archive提供。
- ^ MHRA、2008 年 3 月 6 日(a)、p. 2、段落。 3.
- ^ バス、アリソン（2008年）。サイドエフェクト、チャペルヒル：アルゴンキンブックス、p.171。
レイデン、サリー (2001 年 8 月 7 日)。サリー・レイデンからジム・マカフェティへ。カリフォルニア大学サンフランシスコ校の医薬品業界文書アーカイブ提供。
レイデン、サリー (2001 年 4 月 25 日)。サリー・レイデンからパキシル マーケティング チームへ。カリフォルニア大学サンフランシスコ校の医薬品業界文書アーカイブより提供。
レイデン、サリー (2001 年 4 月 27 日)。スミスクライン・ビーチャムからサリー・レイデンへの手紙。カリフォルニア大学サンフランシスコ校 の医薬品業界文書アーカイブ提供。
- ^ abc 「セロクサートの秘密」、BBCパノラマ、2002年10月13日（トランスクリプト）。
- ^ abc 「Emails from the edge」、BBC Panorama、2003年5月11日（トランスクリプト）。
- ^ ab 「Taken on Trust」、BBC Panorama、2004年10月3日（トランスクリプト）。
- ^ abc 「薬物試験の秘密」、BBCパノラマ、2007年1月29日（トランスクリプト）。
「会社が自殺との関連を隠蔽」BBCニュース、2007年1月29日。
「セロクサット：グラクソ・スミスクライン社の声明」、BBCパノラマ、2007 年 1 月 29 日。
- ^ ヒルツ、フィリップ J. (2001 年 6 月 8 日)。「陪審、麻薬関連の殺人事件で 640 万ドルの賠償金を命じる」ニューヨーク タイムズ。
- ^ ボズリー、サラ（2001年8月9日）。「『4人の死者は4人多すぎる』」ガーディアン。
- ^ MHRA、2008 年 3 月 6 日(a)、p. 2、段落。 2.
- ^ abc MHRA、2008年3月6日(a)、4ページ、11項。
- ^ MHRA、2008 年 3 月 6 日(a)、p. 3、段落。 7.
- ^ 「Seroxat: 危機からの電子メール」、BBCニュース、日付なし。
- ^ MHRA、2008 年 3 月 6 日(a)、p. 4、段落。 8.
- ^ 「パロキセチン（セロクサット）—変動評価報告書—大うつ病性障害のある18歳未満の青少年および小児には禁忌とする提案」、医薬品・医療製品規制庁、2003年6月4日、1～18ページ（以下、MHRA、2003年6月4日）、5ページ。
- ^ グラクソ・スミスクライン（2003年5月20日）「パロキセチン、BRL-029060：小児および青少年の強迫性障害および社会不安障害の治療におけるパロキセチン塩酸塩の批判的評価」、MHRA、2003年5月22日、付録1、pp. 1-79（以下、GSKブリーフィングペーパー）
- ^ GSKブリーフィングペーパー、2003年5月20日、9ページ、表1。
- ^ ab MHRA、2003年5月22日。プラセボの2倍については、セクション5.2.5、p. 27。その他については、セクション5.4、p. 32。
- ^ MHRA、2003 年 5 月 22 日、セクション 5.2.5.3、p. 29.
- ^ ジョッフル、シェリー（2004年10月3日）。「信頼を得て」、BBCパノラマ。
- ^ Carrey, Normand; Pharm, Adil Virani (2003 年 11 月)。「パロキセチンとベンラファキシンの小児臨床試験における自殺念慮に関する報告」、カナダ小児青年精神医学レビュー、12(4)、pp. 101–102。PMID 19030150 PMC 2533826
- ^ MHRA、2003年6月4日、16ページ。
- ^ ダフ、ゴードン（2010 年 6 月 10 日）。「18 歳未満の小児および青少年におけるセロクサット（パロキセチン）の安全性 - うつ病治療における禁忌」、スコットランド政府医薬品安全性委員会。
- ^ MHRA、2008 年 3 月 6 日(a)、5 ～ 6 ページ、パラグラフ16～17。
- ^ McGoeyとJackson 2009、108ページ。
- ^ ジャクソン2012、109ページ。
- ^ MHRA、2008 年 3 月 6 日(a)、p. 7、段落。 21.
- ^ MHRA、2008 年 3 月 6 日(a)、p. 8、段落。 28; p. 9、パラ35。
- ^ MHRA、2008 年 3 月 6 日(a)、p. 9、段落。 36.
- ^ MHRA、2008 年 3 月 6 日(a)、p. 9、段落。 38.
- ^ McGoeyとJackson 2009、107ページ。
- ^ バス、アリソン、ハウ、ピーター J. (1996 年 3 月 29 日)。「ブラウンの精神衛生契約の調査が司法長官に引き渡される」、ボストン グローブ。
- ^ バス 2008、p. vii.
- ^ Bass, Alison (1999年10月4日). 「製薬会社がブラウン教授を豊かにする」 2017年8月8日アーカイブ、Wayback Machine、The Boston Globe。
- ^ Leddy, Chuck (2008 年 7 月 5 日)。「FDA と製薬会社を結びつける不健全な絆」、ボストン グローブ。
- ^ Apter, Alan, et al. (2006年3月22日). 「パロキセチンを服用している小児および青年の自殺念慮および自殺行動の評価」、Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology、16(1–2)、pp. 77–90。doi : 10.1089/cap.2006.16.77 PMID 16553530 ;
- ^ ニューヨーク州民対グラクソ・スミスクライン、2004年6月2日、FindLaw提供。
- ^ Kagle, Abigail (日付なし)。「和解に追い込まれた: Eliot Spitzer v. GlaxoSmithKline および Paxil に関する未公開の臨床試験データ」、コロンビア大学ロースクール、4 ページ。
- ^ ケーグル、6ページ。
- ^ Kagle、7～8ページ; Jackson 2012、109ページ; Gardiner Harris、「パキシルのメーカーがすべての試験結果を公表へ」、ニューヨークタイムズ、2004年8月27日。
- ^ ゴールドエーカー、ベン（2013年）。Bad Pharma、ロンドン：Fourth Estate、2012年初版、387ページ。
- ^ Kmietowicz, Zosia (2013年2月7日). 「GSKが治験データ開示キャンペーンを支持」、BMJ、346。doi :10.1136/ bmj.f819 PMID 23393115
- ^ サイモン・ネヴィル、「グラクソ・スミスクライン、医薬品の売上を増やすために医師に賄賂を贈り30億ドルの罰金」ガーディアン、2012年7月3日。
- ^ また、Healthy Skepticism 提供の Jon Jureidini から Mina K. Dulcan への 2002 年 12 月 26 日の手紙も参照してください。
- ^ Elizabeth Wager 他、「撤回ガイドライン」、出版倫理委員会、2009 年 9 月。
- ^ アリソン・バス、「製薬会社がブラウン教授を豊かにする」、ボストン・グローブ、1999年10月4日。
- ^ McHenry, Leemon, Jureidini, Jon. (2008). 「臨床試験報告における業界主導のゴーストライター：ケーススタディ」Accountability in Research、15、p. 160。
- ^ ab Peter Doshi、「パロキセチンをめぐるグラクソ・スミスクラインの試練」、BMJ、2013年11月12日。doi :10.1136/bmj.f6754 PMID 24222673
- ^ Jureidini, Jon N. (2013年6月13日). 「目に見えない、あるいは放棄された試験の復活: 研究結果の公表を求める声」(手紙)、BMJ、13(346)。doi : 10.1136/bmj.f2865
Jon Jureidini–GSK通信、BMJ、347、2013年11月12日。
RIAT については、Loder, Elizabeth 他 (2013 年 6 月 13 日) を参照してください。「臨床試験のエビデンス ベースの完全性の回復」、BMJ、346。doi :10.1136/ bmj.f3601
- ^ 「子供、青少年、成人における抗うつ薬の使用」、食品医薬品局、2007 年 5 月 2 日、カリフォルニア大学サンフランシスコ校の医薬品業界文書アーカイブより提供。
- ^ 「パキシルの医薬品ガイド」、FDA、2014年6月、カリフォルニア大学サンフランシスコ校の医薬品業界文書アーカイブより提供。
- ^ Hetrick, Sarah E.; McKenzie, Joanne E.; Cox, Georgina R., et al. (2012 年 11 月 14 日) 。「小児および青年のうつ病に対する新世代抗うつ薬」、Cochrane Database of Systematic Reviews。doi :10.1002/14651858.CD004851.pub3 PMID 23152227
さらに読む
- カリフォルニア大学サンフランシスコ校の医薬品業界文書アーカイブ。
- 「臨床試験における切り替えられた結果の追跡」、Compare。
- 「私の次のトリック」、エコノミスト、2016年3月26日。
- バーバー、サラ; シプリアーニ、アンドレア (2017 年 4 月 1 日)。「研究 329 の復活から学んだ教訓: 透明性のある報告、オープン データベース、ネットワーク メタ分析が今後の方向性」、オーストラリアおよびニュージーランド精神医学ジャーナル、51(4)、 pp . 407–409。doi :10.1177/0004867416676372 PMID 27864343
- ファイアストーン、チャズ、ケルシュ、チャズ (2008 年 9 月 24 日)。「パキシルに関するケラーの調査結果に医師や FDA が異議を唱える」、ブラウン デイリー ヘラルド。
- フー・バーマン、エイドリアン（2005年4月21日）。「私の名においてではない」、ガーディアン紙。
- ヒーリー、デイビッド（2012年）。『ファーマゲドン』、バークレー：カリフォルニア大学出版局、109頁以降。
- Jureidini, Jon (2010 年 1 月)。「パキシル研究 329: 青少年におけるパロキセチン、イミプラミン、プラセボの比較」Healthy Skepticism。
- マクヘンリー、リーモン(2010)。「詭弁家とスピンドクター：業界が後援するゴーストライターと学術医学の危機」、メンズ・サナ・モノグラフ、8(1)、pp. 129–145。doi :10.4103/0973-1229.58824 PMID 21327175 PMC 3031939
- ジョン・ジュレイディーニ、リーモン・マクヘンリー（2020年）『エビデンスに基づく医療の幻想』アデレード：ウェイクフィールド・プレス。
手紙
- ウェイントロブ、アレックス。「思春期の大うつ病に対するパロキセチン」、アメリカ小児青年精神医学会誌、41(4)、2002年4月、363-364頁。
- パーソンズ、ミッチ。「思春期の大うつ病に対するパロキセチン」、41(4)、2002年4月、364ページ。
- ケラー、マーティン; ライアン、ニール D.; ワグナー、カレン ディニーン。「思春期の大うつ病に対するパロキセチン」、41(4)、2002 年 4 月、364 ページ。
- ジュレイディーニ、ジョン、トンキン、アン。「重度のうつ病におけるパロキセチン」、42(5)、2003年5月、514ページ。
- ケラー、マーティン、他「大うつ病におけるパロキセチン」、42(5)、2003年5月、514-515頁。
- コナー、ダニエル F.「重度のうつ病におけるパロキセチン」、43(2)、2004年2月、127ページ。
- Jon Jureidini–James Shannon（GSK）通信、BMJ、347、2013年11月12日。