横紋筋肉腫

横紋筋肉腫
頭部の非造影CTスキャンでは、頭蓋内への広がりのない大きな腫瘤が示されました。診断は耳介後部 先天性胞巣状横紋筋肉腫でした。
専門	腫瘍学

横紋筋肉腫（RMS ）は、骨格筋の筋細胞に完全に分化できなかった間葉系細胞から発生する、非常に悪性度の高い癌の一種です。腫瘍細胞は横紋筋芽細胞として識別されます。^[1]

4つのサブタイプは、胎児性横紋筋肉腫、胞巣性横紋筋肉腫、多形性横紋筋肉腫、紡錘細胞型/硬化性横紋筋肉腫です。^[2]胎児性および胞巣性横紋筋肉腫が主なグループであり、これらのタイプは小児および青年期に最もよく見られる軟部肉腫です。多形性タイプは通常、成人に見られます。^[3]

一般的に小児の病気と考えられており、大多数の症例は18歳未満で発生します。H&E染色での外観から、小児の小さな青色円形細胞腫瘍の1つとしてよく説明されます。^{[4]比較的まれであるにもかかわらず、記録されている}軟部肉腫の約40％を占めます。^{[5] [6] [7]}

RMS は体のあらゆる軟部組織部位に発生する可能性がありますが、主に頭部、頸部、眼窩、泌尿生殖路、生殖器、四肢に見られます。明らかな危険因子は特定されていませんが、この疾患はいくつかの先天異常と関連しています。^{[5] [8]}徴候と症状は腫瘍部位によって異なり、予後は原発腫瘍の位置と密接に関係しています。転移の一般的な部位には、肺、骨髄、骨などがあります。^{[9] [10]} RMS には多くの分類システムがあり、さまざまな組織学的タイプが定義されています。胎児性横紋筋肉腫が最も一般的なタイプであり、症例の約 60% を占めています。^[11]

結果はRMSの種類によって大きく異なり、5年生存率は35～95％であるため、効果的な治療と管理には明確な診断が不可欠です。^{[11] [12]}

治療には通常、手術、化学療法、放射線療法の組み合わせが含まれます。非転移性疾患と新たに診断された患者の60〜70％は、この治療法の組み合わせにより治癒することができます。積極的な多元的治療にもかかわらず、転移性RMS患者のうち、病気を治癒できるのは20％未満です。^[13]

横紋筋肉腫の診断は難しいため、サブタイプの明確な分類は困難であることが判明しています。その結果、分類システムは研究所や組織によって異なります。しかし、2020年のWHO分類では、横紋筋肉腫は、胎児性、胞巣性、多形性、紡錘細胞/硬化性の4つの組織学的サブタイプとして記載されています。^{[引用が必要]}

胎児性横紋筋肉腫(ERMS) は最も一般的な組織学的変異体であり、小児症例の約 60～70% を占めています。出生から 4 歳までの小児に最も多く見られ、報告されている最大発生率は 100 万人の小児あたり 4 例です。ERMS は、間質性に富んだ外観を持つ紡錘形の細胞を特徴とし、形態は 6～8 週齢の胎児の発達中の筋細胞に似ています。腫瘍は頭部、頸部、泌尿生殖器によく見られます。^{[引用が必要]}

ブドウ様横紋筋肉腫は、膣、膀胱、鼻咽頭などの粘膜内臓器官にほぼ必ず見られる（ただし、鼻咽頭に現れるのは、通常、年長児である）。1歳未満の乳児に、患部臓器に丸いブドウのような腫瘤として現れることが多い。組織学的には、ブドウ様変異体の細胞は、上皮（形成層）の下の密な腫瘍層によって定義される。^[14]このサブタイプの予後は良好である。^{[11] [12]}

ブドウ状横紋筋肉腫は成人女性にも時々見られ、子宮頸部や子宮に発生します。^[15]

胞巣型横紋筋肉腫（ARMS）は、2番目に多いタイプです。ARMSはRMS関連腫瘍の約20～25％を占め、すべての年齢層に均等に分布しており、0～19歳の100万人あたり約1例の発生率です。このため、胎児型になりにくい若い成人や10代の若者に見られるRMSの最も一般的な形態です。このタイプのRMSは、肺胞に似た形状の空間の周りに密集した丸い細胞が配置されているのが特徴ですが、これらの特徴的な肺胞空間を持たない変異体も発見されています。ARMSは、四肢、体幹、腹膜に多く発生する傾向があります。また、ERMSよりも一般的に悪性度が高いです。^{[12] [14]}

多形性横紋筋肉腫（未分化横紋筋肉腫）は、未分化横紋筋肉腫とも呼ばれ、大きく分葉状の高染色性核と多極の有糸分裂像を持つ多形細胞の存在によって定義されます。これらの腫瘍は、高度の異質性と極めて不良な分化を示します。多形細胞は拡散または局所的であり、拡散変異は予後不良と相関しています。^[16]成人に最も多く発生し、小児ではまれであり、四肢で発見されることが多い。^{[10] [17]}このタイプの癌には識別可能な区別がないため、臨床医は、識別可能な特徴がほとんどまたは全くない未診断の肉腫を未分化RMSと分類することがよくあります。これはRMSの中で最も攻撃的なタイプであり、集中的な治療が必要になることがよくあります。^[18]

紡錘細胞型/硬化性横紋筋肉腫は、 2020年のWHO軟部肉腫分類に追加されたサブタイプです。 ^[2]

このサブタイプは平滑筋肉腫（平滑筋組織の癌）のサブタイプと非常に類似しており、顕著な横紋筋芽細胞分化を伴う束状、紡錘状、平滑筋腫様の成長パターンを示す。最も一般的には精巣傍領域に発生し、この特定の形態のRMSの予後は良好で、5年生存率は95％と報告されている。^{[12]このサブタイプの}硬化性側面には、硝子硬化 と偽血管の発達がある。 ^[19]

管理と治療の指針として複数の分類システムが提案されていますが、最も新しく広く使用されている分類システムは「国際横紋筋肉腫分類」または ICR です。これは、RMS の症状、組織学、疫学、および治療を研究することを目的とした 4 つの多施設試験 (IRSG I-IV) の後に 1995 年に IRSG によって作成されました。^[11] ICR システムは、IRSG I-IV で特定された予後指標に基づいています。多形性横紋筋肉腫は通常、小児ではなく成人に発生するため、このシステムには含まれていません。^[要出典]

RMSは、体内のほぼすべての軟部組織部位に発生する可能性があります。最も一般的な原発部位は、泌尿生殖器（24％）、髄膜傍（16％）、四肢（19％）、眼窩（9％）、その他の頭頸部（10％）、およびその他の部位（22％）です。^[14] RMSは腫瘤として現れることが多いですが、徴候や症状は原発腫瘍の部位によって大きく異なります。泌尿生殖器腫瘍は、血尿、尿路閉塞、および/または陰嚢または膣腫瘤を呈する場合があります。後腹膜および縦隔に発生した腫瘍は、徴候や症状が現れる前にかなり大きくなることがあります。髄膜傍腫瘍は、頭蓋神経機能障害、副鼻腔炎の症状、耳だれ、頭痛、および顔面痛を呈する場合があります。眼窩腫瘍は、眼窩腫脹および眼球突出を呈することがよくあります。四肢の腫瘍は、一般的に、関連する組織内で急速に拡大する硬い塊として現れます。頭部、顔面、首に癌が蔓延しているため、これらの部位の腫瘍の性質が明らかであるため、病気の兆候が早期に現れることがよくあります。^[14]症状はさまざまで、病気の典型的な悪性度にもかかわらず、RMSは早期に診断され治療される可能性があります。4回目のIRSG研究では、患者の23％が癌の完全切除に間に合うように診断され、15％は病変細胞のわずかな残存のみで切除されたことがわかりました。^[20]

横紋筋肉腫は診断が難しい。この癌の発生リスクを高める危険因子としては、リ・フラウメニ症候群、神経線維腫症1型、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、コステロ症候群、ヌーナン症候群[ ^21]、DICER1症候群^[22]などの遺伝性疾患が挙げられる。

横紋筋肉腫に関連する遺伝子病変は複数ありますが、特定の遺伝子異常と転帰との関連を示す一貫したデータはほとんどありません。しかし、胞巣型と胎児型のRMSは細胞遺伝学的に区別することができ、特定の遺伝子病変を特定することで、組織病理学的所見が曖昧または不明瞭な場合にARMSサブタイプを正確に分類することができます。胞巣型は患者にとってより高いリスクをもたらし、胎児型よりも積極的な治療が必要になることが多いため、これは臨床診療において貴重です。そのため、ARMSは融合陽性横紋筋肉腫（FP-RMS）とも呼ばれています。胞巣型RMS症例の最大90％はt(2;13)(q35, q14)または、よりまれにt(1;13)(p36, q15)の転座を呈します。^{[23] [24]}どちらも、転写因子のペアボックスファミリーのメンバーであるPAX3 ^[24]またはPAX7 ^{[23]のいずれかのDNA結合ドメインが、フォークヘッド/HNF-3転写因子ファミリーのメンバーである}FOXO1（以前はFKHRとして知られていた）のトランス活性化部位に転座することを意味します。^{[25] t（2;13）転座は}PAX3遺伝子とFOXO1の融合をもたらし、t（1;13）転座はPAX7とFOXO1の融合を伴います。^[26] PAX3は筋細胞の発達において実証された役割があり、RMSにおける潜在的な役割を裏付けています。 t（2;13）転座はPAX3-FKHR融合産物をもたらす可能性があり、これは古典的な嚢胞性ARMSを示唆しています。^[26] FP-RMS症例は融合陰性RMS症例よりも予後が悪いとされる。^[27]

この融合タンパク質は潜在的な治療標的となり、近年、 FP-RMSにおけるPAX3-FOXO1の役割を明らかにするための研究が進められている。PAX3-FOXO1は、スーパーエンハンサーによる長距離遺伝子相互作用を作り出すことで、MYCやMYCNなどの主要ながん遺伝子を活性化することが現在では知られている。^[28] この文脈において、PAX3-FOXO1は、(1) MYC、MYCN、さらにはMYOD1（すべてのRMSサブタイプで高度に発現している転写因子）の発現を活性化するだけでなく、(2)スーパーエンハンサーでこれらのマスター転写因子と共結合してがんの増殖を促進する。^[28]さらに、FP-RMSサブタイプは、スーパーエンハンサー結合タンパク質BRD4の阻害剤（ JQ1など）に対して特に敏感であることが実証されている。^[28]

胎児性RMSは通常、染色体11の短腕（p11,15.5）のヘテロ接合性喪失（LOH）を呈する。 ^{[25] [29]この領域は複数の}癌遺伝子と関連しており、この領域の潜在的な機能喪失は腫瘍抑制因子の喪失と関連している可能性が高い。しかし、（p11,15.5）でのこのLOHの具体的な結果はまだ決定されていない。染色体11の短腕はインスリン様成長因子2遺伝子（IGF-2）の部位でもあり、RMSでは過剰発現することが多い。^[要出典]

腫瘍抑制因子p53の機能喪失は、横紋筋肉腫を含む多くの癌と関連しており^[30]、RMS症例の約50％は、P53遺伝子に何らかの変異を有することが示されている^[要出典]。頻度は低いものの、横紋筋肉腫と関連することが多い他の癌遺伝子には、NMYC、NRAS、KRAS、P16、およびc- Metがある。^{[25] [31]}ある研究では、胎児性RMS腫瘍の35％にNRASまたはKRASの活性化変異が含まれていたことが示されており、 ras活性化は筋原性分化を阻害することが示されており、横紋筋肉腫形成におけるrasの潜在的な役割を説明するのに役立つ可能性があることは注目に値します。 ^[32] 最近では、変異RASアイソフォームと筋原性分化の阻害との間の機械的およびエピジェネティックな関連が実証されています。^{[33]さらに、この分化阻害は、} MEK阻害剤として知られるMAPキナーゼ経路 の臨床段階阻害剤によって克服できることが示されている。^[33]

横紋筋肉腫は、他の癌との類似性や分化度の多様性のため、診断が難しい場合が多い。H &E染色での外観から、小青色円形細胞腫瘍の1つとして大まかに分類されている。この分類に属する他の癌には、神経芽腫、ユーイング肉腫、リンパ腫などがあり、RMSの診断には、これらの形態学的に類似した疾患を確実に除外する必要がある。^{[14] RMSの決定的な診断特性は、}光学顕微鏡下で筋形成を伴う悪性骨格筋分化（ふっくらとしたピンク色の細胞質として現れる）の確認である。^[5]横紋がある場合とない場合がある。正確な診断は通常、ミオジェニン、筋特異的アクチン、デスミン、D-ミオシン、myoD1などの筋特異的タンパク質の免疫組織化学染色によって行われます。^{[25] [34] [35]}特にミオジェニンは​​RMSに非常に特異的であることが示されているが、^[36]各タンパク質マーカーの診断的意義は悪性細胞の種類と場所によって異なる場合があります。 RMSの肺胞型は、筋肉特異的タンパク質染色が強くなる傾向があります。 電子顕微鏡検査も診断に役立つ可能性があり、アクチンとミオシンまたはZバンドの存在はRMSの陽性診断を示します。^{[5] [34]}タイプとサブタイプへの分類は、細胞形態（肺胞間隔、形成層の存在、異数性など）のさらなる分析と腫瘍細胞の遺伝子配列決定によって行われます。肺胞 RMS におけるPAX3-FKHR融合遺伝子発現などの遺伝子マーカーは、診断に役立ちます。正確な診断のために十分な組織を得るには、通常、開腹生検が必要です。RMS の決定的な指標となる特徴は 1 つもないため、すべての所見を状況に応じて考慮する必要があります。^{[引用が必要]}

診断と組織病理学的分析の後、局所浸潤と転移の程度を判断するために、MRI、超音波、骨スキャンなどのさまざまな画像診断法が使用されることがあります。腫瘍の部位によっては、さらに検査法が必要になる場合があります。RMSの傍髄膜症状では、髄膜への転移を除外するために腰椎穿刺が必要になることがよくあります。傍精巣症状では、局所リンパ節転移を除外するために腹部 CT が必要になることがよくあります。結果は病気の程度と強く結びついており、早期に病気の程度をマッピングすることが治療計画にとって重要です。^[要出典]

横紋筋肉腫の現在の病期分類システムは、ほとんどの癌に比べて珍しいものです。これは、もともと IRSG によって開発された修正TNM (腫瘍-リンパ節-転移) システムを利用しています。 ^{[11] [12] [ 37]}このシステムは、腫瘍の大きさ (> または < 5 cm)、リンパ節転移、腫瘍部位、転移の存在を考慮します。^{[14] [37]}これらの基準に基づいて、1 から 4 のスケールでグレード分けされます。さらに、患者は最初の外科的切除の成功に基づいて、臨床グループ (IRSG 研究の臨床グループから) ごとに分類されます。^[37] RMS の治療に関する現在の小児腫瘍グループのプロトコルでは、腫瘍のグレードと臨床グループに基づいて患者を 4 つのリスク カテゴリーのいずれかに分類しており、これらのリスク カテゴリーは転帰を非常に予測できることが示されています。^{[34] [38]}

横紋筋肉腫の治療は、手術、化学療法、放射線療法、場合によっては免疫療法を含む多科的治療である。一般的に、手術は複合治療アプローチの第一歩である。切除可能性は腫瘍部位によって異なり、RMS は重大な合併症や機能喪失なしに完全な外科的切除が不可能な部位に発生することが多い。RMS 腫瘍の 20% 未満が陰性切除マージンで完全に切除される。横紋筋肉腫は化学療法に対する感受性が高く、約 80% の症例が化学療法に反応する。実際、多剤化学療法は横紋筋肉腫のすべての患者に適応となる。化学療法剤を含む補助療法および術前補助療法が使用される前は、外科的手段のみによる治療の生存率は 20% 未満であった。補助療法による現代の生存率は約 60～70% である。^{[8] [39]}

RMS に対する化学療法には主に 2 つの方法があります。ビンクリスチン、アクチノマイシン D、シクロホスファミドからなる VAC レジメンと、イホスファミド、ビンクリスチン、アクチノマイシン Dからなる IVA レジメンです。これらの薬剤は、病気の進行度と使用される他の治療法に応じて 9～15 サイクルで投与されます。^[34] 他の薬剤と治療法の組み合わせも追加のメリットを示す場合があります。IRS研究 III では、VAC レジメンにドキソルビシンとシスプラチンを追加すると、肺胞型の早期 RMS 患者の生存率が上昇することが示され、同じ追加により膀胱のステージ III RMS 患者の生存率が向上し、膀胱救済率が 2 倍になりました。^{[16] [34]}ステージIVの転移性横紋筋肉腫の小児および若年成人患者において、コクランレビューでは高用量化学療法を標準治療として使用することを支持する証拠は見つかりませんでした。^[40]

放射線療法は集中的な放射線照射でがん細胞を殺す治療法で、横紋筋肉腫の治療にしばしば適応となるが、この治療法を疾患管理から除外すると再発率が上昇することが分かっている。放射線療法は、腫瘍全体を切除すると外観が損なわれたり、重要な臓器（眼、膀胱など）が失われたりする場合に用いられる。一般的に、完全切除が不可能と疑われる場合には放射線療法が適応となる。^[14]腫瘍細胞がまだ存在している場合、通常は化学療法の6～12週間後に放射線療法が行われる。このスケジュールの例外は、脳、脊髄、または頭蓋骨に浸潤した髄膜傍腫瘍がある場合である。このような場合には放射線療法が直ちに開始される。^{[41] [42]}場合によっては、特別な放射線治療が必要になることもある。近接放射線療法、つまり小さな放射性「シード」を腫瘍または癌部位内に直接配置することは、精巣、膀胱、または膣などの敏感な部位に腫瘍がある小児によく適応されます。これにより、散乱が軽減され、投与後の晩期毒性の程度が軽減されます。^[43]放射線療法は、より高いステージ分類で適応されることが多いです。

免疫療法は比較的新しい治療法で、まだ開発段階にあります。この方法では、患者の免疫系を動員して訓練し、がん細胞を標的とします。これは、免疫細胞を腫瘍に引き寄せるように設計された小分子を投与したり、患者から採取した免疫細胞を採取して腫瘍抗原を提示して腫瘍を攻撃するように訓練したり、その他の実験的方法によって達成できます。具体的な例としては、患者の免疫系を悪性RMS細胞に集中させるために、免疫系を外来細胞に向ける樹状細胞の一部をPAX3-FKHR融合タンパク質と共に提示することが挙げられます^[要出典]。横紋筋肉腫を含むすべてのがんは、この新しい免疫ベースのアプローチから潜在的に恩恵を受ける可能性があります^[要出典]。

横紋筋肉腫患者の予後は、年齢、腫瘍部位、腫瘍の切除可能性、腫瘍サイズ、局所リンパ節転移、転移の有無、転移部位と範囲、腫瘍細胞の生物学的および組織病理学的特徴に依存することが示されている。^[44]再発後の生存率は低く、新たな救済療法戦略が必要である。^[要出典]

横紋筋肉腫は小児の軟部肉腫の中で最も一般的なものであり、また小児の固形腫瘍の中で3番目に多い。最近の推定では、この疾患の発生率は小児/青年100万人あたり約4.5例で、米国では毎年約250例が新たに発生している。^{[45] [44]} RMSの症例の大部分は小児または青年に発生しており、報告された症例の3分の2は10歳未満の若者に発生している。^[5] RMSは男性にやや多く発生し、その比率は約1.3～1.5:1である。さらに、黒人およびアジア人の小児では白人の子供に比べてこの疾患の有病率がわずかに低いことが報告されている。^{[46] [47] [48]}ほとんどの場合、RMSの発症に対する明らかな素因となる危険因子はない。明らかな原因なく散発的に発生する傾向がある。しかし、RMSは家族性癌症候群や神経線維腫症1型、^[49]、 ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、^{[50]、[51]、} リ・フラウメニ症候群、^[52]、 心顔面皮膚症候群、^{[53] 、}コステロ症候群などの先天異常と相関関係にあることが分かっています。^[54]また、親のコカインやマリファナの使用とも関連しています。^[55]

横紋筋肉腫は、1845年にドイツの医師ウェーバーによって初めて記述されましたが^[56]、 1946年にアーサー・スタウトの論文で初めて正式に分類されました。^[57]最初の30年間の研究は、国立がん研究所（NCI）が資金提供した独立した共同組織で、現在は小児腫瘍グループの一部となっているインターグループ横紋筋肉腫研究グループ（IRSG）によって実施されました。^[要出典]

横紋筋肉腫の癌幹細胞が特定されており、線維芽細胞増殖因子受容体3がそのマーカーとして示唆されている。そのような細胞に対して条件付き複製アデノウイルスを使用する前臨床動物研究が進行中である。^[58]横紋 筋肉腫に対するエピジェネティック療法はますます重要になっている。^[要出典] Bharathyらによる最近の研究では、脱アセチル化酵素阻害剤であるエンチノスタットが、攻撃的なサブタイプである胞巣状横紋筋肉腫（aRMS）において、HDAC3の活性を特異的に阻害し、PAX3:FOXO1の翻訳を阻害するマイクロRNAのエピジェネティック抑制を防ぐことで作用することが判明した。これらの知見と進行中の臨床試験（ADVL1513）は、一部のaRMS患者に対する効果的な治療法の可能性を示している。^[要出典]

• 横紋筋腫

• Saboo, SS; Krajewski, KM; Zukotynski, K.; Howard, S.; Jagannathan, JP; Hornick, JL; Ramaiya, N. (2012). 「成人の原発性および続発性横紋筋肉腫の画像特徴」。American Journal of Roentgenology . 199 (6): W694–W703. doi :10.2214/AJR.11.8213. PMID  23169742.

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