ジヌツキシマブ

ジヌツキシマブ（Ch14.18、商品名Unituxin）とジヌツキシマブベータ（商品名Qarziba）は、高リスク神経芽腫の小児に対する第2選択治療薬として用いられるモノクローナル抗体である。各抗体はマウスとヒトの両方の成分からできており、神経芽腫細胞および中枢神経系や末梢神経を含む神経外胚葉起源の正常細胞に発現する糖脂質GD2を標的とする。ジヌツキシマブはマウス細胞を用いて製造され、ジヌツキシマブベータはハムスター細胞を用いて製造されるという点で異なる。投与レジメンが異なり、ジヌツキシマブは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）、インターロイキン-2（IL-2）、13-シス-レチノイン酸（RA）と組み合わせて投与されるのに対し、ジヌツキシマブベータは単独で投与される。

どちらも、モルヒネでコントロールしなければならない激しい痛みや、抗ヒスタミン薬や抗炎症薬でコントロールしなければならない注入反応の高リスクなど、重篤な副作用を引き起こします。どちらもニューロンに結合し、体の免疫系にニューロンを破壊させることで作用します。

ディヌツキシマブは2015年3月に米国と欧州連合で販売承認を受けましたが、^{[7] [8]、}販売承認は2017年に取り消されました。^[8]ディヌツキシマブベータは2017年に欧州で販売承認を受けました。 ^[6]この抗体はもともとCh14.18と呼ばれ、カリフォルニア大学サンディエゴ校のアリス・ユー率いるグループによって発見されました。この抗体と他のいくつかの抗体は、国立がん研究所の資金提供を受けて臨床試験に導入されました。

ジヌツキシマブは、高リスク神経芽腫の小児患者に対する地固め療法後の治療として、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターロイキン-2、13-シス-レチノイン酸と組み合わせて使用​​されます。これは、新たに診断された高リスク神経芽腫の標準治療の一環として、導入療法と地固め療法（自家骨髄移植と外部照射療法）を完了した患者に投与されます。4日間連続で10～20時間かけて静脈内注入で投与されます。^[5]また、化学療法とGM-CSFと組み合わせて、再発性/難治性神経芽腫の二次治療としても使用されます。

ディヌツキシマブベータは、高リスク神経芽腫の小児に対する第二選択治療としても使用されています。これは、より長くゆっくりとした投与計画でテストされ、単独で投与されますが、より強力な免疫反応が必要な場合はIL-2と併用されることもあります。^[9]

ジヌツキシマブおよびジヌツキシマブベータの注入前、注入中、および注入後2時間は、この薬剤によって引き起こされる激しい痛みを管理するためにモルヒネが投与されます。注入反応を管理するために、抗ヒスタミン薬と抗炎症薬も注入前、注入中、および注入後に投与されます。^{[5] [9]}

妊娠中または妊娠する可能性のある女性は、胎児に害を及ぼす可能性が非常に高いため、ジヌツキシマブまたはジヌツキシマブベータを服用してはならない。^{[5] [9]}

ジヌツキシマブの米国での添付文書には、生命を脅かす注入反応と神経毒性に関する黒枠警告が記載されており、重度の神経障害性疼痛を引き起こし、重度の感覚神経障害と重度の末梢運動神経障害を引き起こす可能性がある。^[5] ジヌツキシマブベータにもこれらの副作用がある。^[9]

これらの薬を服用した小児の25％以上が、痛み、発熱、じんましん、嘔吐、下痢、骨髄抑制による血小板、赤血球、白血球、アルブミンの減少、低血圧、低ナトリウム、低カリウム、低カルシウムなどの電解質不均衡、トランスアミナーゼの上昇、輸液反応、毛細血管漏出症候群を経験しました。^{[5] [9]}

その他の一般的な副作用としては、薬を服用してから数週間から数ヶ月間尿が溜まること、尿中にタンパク質が混じること、視界がぼやける、瞳孔が広がる、感染症、浮腫、高血圧、止まらない出血、頻脈、体重増加などがあります。^{[5] [9]}

ディヌツキシマブとディヌツキシマブベータは、出生前発育中の神経外胚葉由来の細胞（中枢神経系および末梢神経系のニューロンを含む）に存在する糖脂質であるGD2に結合することで作用します。神経芽細胞腫細胞にもこれがあります。ディヌツキシマブがGD2を持つ細胞に結合すると、その細胞は細胞媒介性細胞傷害および補体依存性細胞傷害によって破壊されます。^[5]

ディヌツキシマブの臨床試験では、最大血漿濃度は11.5mcg/mL、平均定常容積分布は5.4L、クリアランス率は0.21L/日、平均半減期は10日でした。^[5]

Ch14.18はキメラモノクローナル抗体であり、可変重鎖および軽鎖領域はマウス由来で、重鎖IgG1および軽鎖κのヒト定常領域を有する。^{[5] [10]}

ユナイテッド・セラピューティクス社が製造し、Unituxinというブランド名で販売されているジヌツキシマブのバージョンは、マウス骨髄腫細胞株SP2/0を使用して工業発酵によって製造されています。 ^[5] EUSAがApeiron用に販売しているバージョンは、一般にジヌツキシマブベータと呼ばれ、Isquetteというブランド名で販売されており、チャイニーズハムスター卵巣細胞で製造されています。^{[11] [12]}

ディヌツキシマブ（当初はCh14.18と呼ばれていた）は、アリス・ユー率いるカリフォルニア大学サンディエゴ校のグループによって発見され、この抗体と他のいくつかの抗体は、国立がん研究所の資金提供を受けた臨床試験に導入されました。^{[10] [13]} NCIは、GM-CSFおよびIL-2と併用したCh14.18の第III相試験^[13]用にmAbsを製造しましたが、明らかな有効性のため中止され、結果は2009年に発表されました。^[14] その時点では、FDAの承認を得てこの薬を商品化する申し出をした企業はなかったため、NCIは製造を続け、人道的使用の下で利用できるようにしました。^[13] 2010年、NCIはUnited Therapeuticsと契約を結び、同社が製造を引き継いでこの薬を市場に投入することになりました。^[13]

一方、ヨーロッパでは、腫瘍学者や患者支援団体がヨーロッパでこの薬が利用できるようにしたいと考え、ユナイテッド・セラピューティクス社やNCIの元の研究室から、この薬を作るために使われた細胞株を入手しようと努力した。その努力が失敗した後、彼らはメモリアル・スローン・ケタリングのグループに連絡を取った。このグループは抗GD2 mAbを生成し、MSKで患者に投与するために製造していたが、これもうまくいかなかった。^[15] ウィーンの小児がん研究所の研究室は、ヨーロッパの腫瘍学者のネットワークと協力して、CHO細胞で製造した抗GD2 mAbを開発し、2011年までに第3相臨床試験に入り、研究所は地元のバイオテクノロジー企業であるApeironにその権利をライセンスした。^{[16] [17]}

FDAは2015年3月にユナイテッド・セラピューティクスの申請を承認し^[18] 、欧州医薬品庁も同様に承認した^{[19] 。}

2017年、ユナイテッド・セラピューティクスは欧州での販売承認を取り消し、欧州で販売するのに十分な量の薬を製造するのに困難をきたしていると発表した。^[19]

2016年10月、アペイロンは英国のバイオテクノロジー企業EUSAにCh14.18の権利をライセンス供与し^[20]、2017年5月、アペイロンとEUSAは、当時はジヌツキシマブベータと呼ばれていたCh14.18の販売についてEMAの承認を取得しました^{[9] [6] 。}