神経線維腫症I型

神経線維腫症1型
その他の名前	レックリングハウゼン病 モルブス レックリングハウゼン NF1
神経線維腫症I型の主な症状[1]
専門	脳神経外科、皮膚科、眼科
通常の発症	出生時

神経線維腫症 I 型( NF-1 ) またはフォン・レックリングハウゼン症候群は、ニューロフィブロミン 1 (NF-1)の変異によって引き起こされる複雑な多系統のヒト疾患です。NF-1 は17 番染色体上の遺伝子で、多くのヒト細胞タイプの正常な機能に必要なタンパク質 (ニューロフィブロミン) の生成を担っています。NF -1 は神経系に沿って腫瘍を引き起こし、体のどこにでも増殖する可能性があります。NF -1は最も一般的な遺伝性疾患の 1 つであり、人種や性別に制限されません。NF-1 は常染色体優性疾患であり、つまりNF-1 遺伝子の 1 つのコピー (または対立遺伝子) の変異または欠失がNF-1の発症に十分であることを意味しますが、症状は多岐にわたり、NF-1に罹患した親族間でも異なることがよくあります。^[2]

2015年現在^{[アップデート]}、NFと診断された人は米国で少なくとも10万人、英国で約2万5千人いる。NF -1の一般的な症状には、リッシュ結節と呼ばれる目の色の部分に現れる赤褐色の斑点、神経線維腫と呼ばれる良性の皮膚腫瘍、叢状神経線維腫と呼ばれるより大きな神経の良性腫瘍、脊柱側弯症（脊椎の湾曲）、学習障害、視覚障害、精神障害、多発性カフェオレ斑、てんかんなどがある。重大な合併症を起こす人もいるが、この病気を持ちながらも生産的で充実した生活を送ることができる人もいる。

NF-1は、RAS経路（ RAS症）に関与する遺伝子であるニューロフィブロミンの生殖細胞系列変異によって引き起こされる発達症候群です。その希少性と、遺伝子診断が近年になってようやく使用されるようになったという事実により、過去にNF-1は、カフェオレ斑などの漠然と類似した症状を持つ別の症候群であるレギウス症候群と混同されることがありました。^[3]

NF-1は年齢特有の病気です。NF-1の兆候のほとんどは出生後（乳児期）に現れますが、NF-1の症状の多くは加齢やホルモンの変化に伴って現れます。NF -1は、この疾患を最初に記録した研究者、フリードリヒ・ダニエル・フォン・レックリングハウゼンにちなんで、以前はフォン・レックリングハウゼン病と呼ばれていました。^[4]

NF-1 の重症度は多岐にわたり、症状が重くなる原因や軽くなる原因についてはほとんどわかっていません。同じ家族内であっても (親から子供に病気が伝わる可能性は 50% あります)、重症度は大きく異なります。^[2] NF-1患者の 60% は軽症で、日常生活にほとんど影響のない症状がほとんどありません。NF-1 患者の約 20% は中等症とみなされる症状で、通常は美容上の影響が多少ある症状がいくつかあります。残りの 20% は重症で、生活の質に影響する症状がいくつかあります。この最後のグループでも、症状が命にかかわることはめったにありません。^[5]

以下はNF-1に関連する病状と合併症のリストであり、可能な場合は発症年齢と進行年齢、NF-1患者数の発生率、最も早期の診断方法、治療法と関連する医療専門分野も記載されている。^{[7] [8]}病状の進行はおおよそ次のとおりである。

1. 先天性の筋骨格障害がある場合とない場合がある
2. 乳児期初期に皮膚症状が観察されることがある
3. 網膜に小さな腫瘍が発生し、最終的には失明につながる可能性があります。また、虹彩にリッシュ結節が発生することもありますが、これは無害です。
4. 就学前の子供に学習障害が発生する可能性がある
5. 神経線維腫が発生する可能性があり、多くの依存性神経疾患や皮膚および骨格の変形を引き起こすことがあります。
6. うつ病や社会不安は、この病気によって引き起こされる障害の結果として起こる可能性がある。
7. 神経線維腫は、8～13％の症例で癌に移行し、致命的となる可能性がある^[9]

頭蓋骨に影響を及ぼす筋骨格異常には、蝶形骨異形成、先天性水頭症、および関連する神経障害 が含まれます。

脊椎に影響を及ぼす疾患には以下のものがあります。

• NF-1 では、胎児の軟部組織に全般的な異常（中胚葉 異形成と呼ばれる）が生じ、骨格構造の発達異常を引き起こします。
• 脊柱管狭窄症とは無関係の脊柱硬膜の髄膜瘤および嚢胞性憩室の形成
• レントゲン写真では、硬膜拡張症は椎体後部の波状変形や脊柱の硬膜の嚢胞憩室形成につながる可能性があり、その結果、下肢の感覚運動機能が一時的または永久的に失われる可能性がある。^[10]
• 局所性脊柱側弯症および/または脊柱後弯症は、NF-1 の最も一般的な骨格症状であり、罹患患者の 20% に発生します。患者の約 25% は矯正手術が必要になります。

骨格筋の衰弱と運動制御障害

NF-1による運動機能障害は古くから認識されており、歴史的には神経機能障害に起因すると考えられてきました。しかし近年の研究では、NF-1が筋肉機能の主要な問題（ミオパシー）に関連していることが示唆されています。^[11]

NF-1 患者の臨床所見は次のとおりです。

• 骨格筋の減少
• 運動能力の低下
• 筋力低下（最新の研究では、NF-1の小児では対照群と比較して上肢と下肢の筋力が30～50％低下していると報告されている^[12]）。

これまでの遺伝子組み換えマウスの研究では、NF1遺伝子が正常な筋肉の発達と代謝に不可欠であることが確認されている。筋肉中のNF1遺伝子のノックアウトは脂質代謝の調節異常と筋力低下を引き起こす。^{[11] [13]}

NF-1は、コステロ症候群、ヌーナン症候群、心筋皮膚症候群を含むRAS症ファミリーの疾患です。RAS症は骨格筋の衰弱も呈します。 ^[14]これらの疾患における筋機能障害はRas/MAPKシグナル伝達の変化に関連している可能性が高いですが、正確な分子メカニズムは不明です。^[11]

• 長骨が曲がって骨折しやすく、治癒せず、偽関節になる傾向があります。影響を受ける最も一般的な骨は脛骨で、先天性脛骨偽関節または CPT を引き起こします。CPT は NF-1 患者の 2～4% に発生します。治療には、四肢切断または四肢温存技術としてのイリザロフ法による矯正が含まれます。
• 顔面骨または眼窩の奇形（ラムダ縫合欠損、蝶形骨異形成）
• 片側の手足の過成長。叢状神経線維腫が脚や腕に現れると、余分な血液循環を引き起こし、手足の成長を加速させる可能性があります。これにより、左右の手足の長さにかなりの差が生じる可能性があります。小児期の差を均等にするために、骨端線固定術と呼ばれる整形外科手術があり、骨端（成長）板の成長が停止します。骨の片側で実行して角度の変形を矯正したり、両側で実行してその骨の成長を完全に止めたりすることができます。この手術は元に戻らないため、タイミングについても慎重に計画する必要があります。目標は、成長の終わりに手足がほぼ均等の長さになることです。

• カフェオレ斑と呼ばれる皮膚の平坦な色素沈着病変は、明るい茶色から暗い茶色までさまざまな色の色素沈着病変です。これは、「ミルク入りコーヒー」を意味する病名に反映されています。境界は滑らかまたは不規則です。これらの斑点は出生時から成長し、生涯にわたって成長し続ける可能性があります。思春期や妊娠中にサイズと数が増加する可能性があります。ヨーロッパ系の患者の約99％、インド系の患者の約93％に存在します。^[15]
• 腋窩または鼠径部のそばかす。
• 皮膚神経線維腫は、人の皮膚に単一または複数の硬くてゴムのような様々な大きさの隆起として現れる。発症年齢は思春期である。数と大きさは進行する。悪性ではない。CO2レーザー_で治療するか、NF1を専門とする形成外科医による除去で治療できる。^{[16] [17]}

• 虹彩のリッシュ結節。
• 片方または両方の視神経または視交叉に沿った視神経膠腫は、眼球突出、不随意眼球運動、斜視、および/または視力喪失を引き起こす可能性があります。治療には、手術、放射線+/-ステロイド、または化学療法（小児の場合）が含まれます。^[18]

NF-1 患者に最もよく見られる合併症は、認知障害と学習障害です。これらの認知障害は、NF-1 を患う小児および成人の約 90% に見られ、学校生活や日常生活に重大な影響を及ぼします。^[19] これらの認知障害は、主に 20 代半ばから 30 代前半の成人期まで安定しており、NF-1 の他の身体症状とは異なり悪化することはありません。^[20] 最も一般的な認知障害は、知覚、実行機能、注意力に関するものです。障害には次のものがあります。

• NF-1の子供の約42％に自閉症の症状があり、そのうち36.78％が重症、33.33％が軽症から中等症、29.89％が自閉症とADHDの両方の症状を持っています。^[21]
• 注意欠陥多動性障害はNF-1の小児の約40％に存在することが示されている。^[21]
• NF-1を患う就学前の子供の約68％に言語発達の遅れが認められることも確認されている。^[22]
• 運動障害はよくみられる。NF-1による運動障害はおそらく小脳性ではない。^[23]
• 空間的欠損。^[要出典]

NF-1 の主な神経学的影響は末梢神経系で、次に中枢神経系です。神経鞘腫症は、しばしば非常に痛みを伴う神経の良性腫瘍が多数存在する稀な病気です。痛みに加えて、筋力低下もよく見られます。症状は通常、若年または中年成人期に始まります。^[要出典]

神経線維腫は末梢神経系の病変です。その細胞系統は不明ですが、シュワン細胞、その他の神経周囲細胞系統、または線維芽細胞に由来する可能性があります。神経線維腫は散発的に発生する場合もあれば、NF-1 に関連して発生する場合もあります。

神経線維腫の症状は進行性であり、次のようなものがあります。

• 叢状神経線維腫: 多くの場合、先天性です。病変は神経線維腫組織のシートで構成され、主要な神経、血管、その他の重要な構造に浸潤して包んでいる場合があります。これらの病変は、周囲の神経や組織に重大な損傷を与えることなく日常的に切除することが困難であり、不可能な場合もあります。
• 孤立性神経線維腫は、NF-1 患者の 8～12% に発生します。これは深部神経幹に発生します。断層画像 (例:コンピューター断層撮影または磁気共鳴) による神経の紡錘状肥大として診断されます。
• 神経鞘腫は、NF-1 で高頻度に見られる末梢神経鞘腫瘍です。神経鞘腫と孤立性神経線維腫の主な違いは、神経鞘腫は下にある神経を温存しながら切除できるのに対し、神経線維腫の切除では下にある神経を犠牲にする必要があることです。
• 神経根神経線維腫。
• 骨、特に肋骨は、隣接する神経線維腫または神経鞘腫の継続的な圧力により、慢性のびらん（陥凹）を発症することがあります。同様に、神経根神経線維腫または神経鞘腫の存在により、脊椎の神経孔が広がることがあります。NF-1 関連腫瘍が臓器やその他の組織を圧迫する場合は、手術が必要になることがあります。

• 末梢神経鞘腫瘍による慢性的な痛み、しびれ、麻痺。^[要出典]

• 腎動脈異常または褐色細胞腫およびそれに伴う慢性高血圧
• 神経鞘腫
• 叢状線維腫
• 視神経膠腫
• てんかん

• 発生率： NF-1患者の最大7％でてんかん発作が報告されている。^[24]
• 診断。脳波計、磁気共鳴画像、コンピュータ断層撮影、単一光子放出CT、陽電子放出断層撮影。
• 病因：脳腫瘍、皮質奇形、内側側頭葉硬化症が原因。
• 治療法。薬物療法（57% が適応可能）が抵抗性（29%）でない場合。

頭蓋内では、NF-1患者は中枢神経系のグリア腫瘍、主に視神経膠腫を発症し、それに伴う失明を起こしやすい傾向がある。^[25]

NF-1 のもう 1 つの CNS 症状は、いわゆる「未確認の明るい物体」または UBO です。これは、脳の磁気共鳴画像検査の T2 強調シーケンスで信号が増加する病変です。これらの UBO は、通常、大脳脚、橋、中脳、淡蒼球、視床、および視放線に見つかります。これらの UBO は時間の経過とともに (通常は 16 歳までに) 消えるため、正確な正体は謎のままであり、通常は生検や切除は行われません。これらは、ミエリンの一部分が局所的に変性している可能性があります。^{[引用が必要]}

中枢神経系内では、NF-1は脳と脊髄の堅い覆いである硬膜の弱化として現れる。硬膜の弱化は、脳脊髄液の脈動による圧力に慢性的にさらされることによって局所的な拡大を招き、典型的には知覚異常または運動機能や感覚機能の喪失として現れる。^[10]硬膜拡張症は叢状神経線維腫の近くで発生し、浸潤して硬膜の弱化につながる可能性があることが示されている。^[26]

アセタゾラミドはこの疾患の治療薬として有望であることが示されており、硬膜拡張症で手術が必要となるケースはごくわずかである。^[26]

NF1の患者は、不安、うつ病、自尊心や身体イメージの低さ、社会からの引きこもり、対人関係の形成の難しさ、行動上の問題、学校での困難など、社会的および感情的な困難を経験するリスクが高くなります。^[27] NF1の患者は、一般の人々よりも自殺念慮を経験する可能性がはるかに高くなります。ある研究では、NFの患者の45％が自殺念慮を抱いていたのに対し、健康な対照群では10％でした。^[28]別の研究では、NF1の患者の46.5％が少なくとも1つの精神疾患の併存診断を受けていることがわかりました。^[29]

NF-1 を患う子供や大人には、自閉症やADHD がみられることが多いです。

• NF1患者の30～50％はADHDの診断基準も満たしている^[30]
• NF1患者の11～26％は自閉症スペクトラム障害も患っている^[31]

NF-1と診断された子供は、思春期の遅れや早発を経験することがあります。最近の研究では、NF-1患者の早発思春期と視神経腫瘍の存在との相関が示されています。^[32]さらに、NF-1に罹患した子供の身長は思春期までは正常に増加しますが、その後は健康な子供と比較して身長の増加が少なくなることが示されています。^[32]これにより、NF-1患者の身長は最終的に予想よりも低くなります。

癌は、叢状神経線維腫の悪性変性により悪性末梢神経鞘腫瘍として発生することがある。 ^{[33] [34]}

• 頻度。叢状神経線維腫が悪性腫瘍に変化する生涯リスクは 8～12% です。
• 診断。MRI 。​
• 治療。手術（一次）、放射線療法。
• 死亡率。1980年から2006年にかけてフランスで行われたNF-1患者1895人を対象とした研究では、悪性神経鞘腫瘍が主な死因（60%）であり、一般人口と比較してNF-1患者の死亡率が高かったことが示された。^[35] 死因が判明したのは58人（86.6%）の患者であった。この研究では、10歳から40歳の患者に死亡率の高さが見られた。男性と女性の両方で有意な死亡率の高さが見られた。

NFを持つ生物学的女性は乳がんのリスクが5倍も高く、乳がん関連死亡率も高くなる可能性がある。NF患者の乳がん生存期間の中央値は5年であるのに対し、SEERデータベースを用いた一般集団の報告された生​​存期間の中央値は20年以上である。^{[36] [37]}

NF-1は、17番染色体の長腕にある染色体セグメント17q11.2に位置する遺伝子の変異によって引き起こされる微小欠失症候群であり、細胞シグナル伝達に役割を果たすニューロフィブロミン^[38]（疾患自体と混同しないように注意）と呼ばれるタンパク質をコードしています。^{[39] [40]}ニューロフィブロミン1遺伝子は、 Rasがん遺伝子シグナル伝達経路の負の調節因子です。これは、RasのGTPase活性を刺激します。

1989年、連鎖解析と交差解析により、ニューロフィブロミンは17番染色体に局在することが判明した。 ^[41]研究者らが17番染色体と1番染色体および22番染色体との間で染色体交換を発見した際に、ニューロフィブロミンは偶然17番染色体の長腕に局在することが判明した。 ^[41]この遺伝物質の交換がニューロフィブロミン遺伝子の変異を引き起こし、NF1表現型につながったと推定される。NF1に隣接するパラロガス領域に微小欠失切断点がある2つの再発性微小欠失型（1.4 Mbタイプ1微小欠失の場合は近位NF1-REP-aと遠位NF1-REP-c、1.2 Mbタイプ2微小欠失の場合はSUZ12とSUZ12P）がほとんどの症例で発見されている。^[42]

ニューロフィブロミン遺伝子はすぐに配列決定され、350,000塩基対の長さであることが判明しました。^[43]しかし、タンパク質は2818アミノ酸長であり、スプライスバリアントの概念につながっています。^[44]たとえば、エクソン9a、23a、48aは、それぞれ前脳、筋肉組織、成人のニューロンのニューロンで発現しています。^[44]

相同性研究により、ニューロフィブロミンはGTPase活性化タンパク質（GAP）ファミリーのタンパク質と30％類似していることが示されています。^[43]この相同配列はニューロフィブロミンの中心部分にあり、GAPファミリーと類似していることから、Rasキナーゼの負の調節因子として認識されています。^[45]

さらに、非常に大きなタンパク質であるため、タンパク質のより活性なドメインが特定されています。そのようなドメインの1つはタンパク質アデニル酸シクラーゼと相互作用し、^[46] 2つ目はコラプシン応答メディエータータンパク質と相互作用します。^[47]ニューロフィブロミンは、おそらくまだ発見されていないドメインと相まって、過剰な細胞増殖、学習障害、骨格異常の原因となる多くの経路を制御し、神経細胞の発達に役割を果たします。^[48]

変異遺伝子は常染色体優性遺伝形式で伝達されるが、NF-1症例の最大50%は自然突然変異によって発生する。NF-1の発症率は生児3500人に1人程度である。^[49]

出生前検査は胎児のNF-1の存在を確認するために用いられることがある。体外受精によって生成された胚については、着床前遺伝子診断によってNF-1をスクリーニングすることが可能である。 ^[50]

NF-1の存在は出生前検査で確認できるが、その症状がどの程度の重症度で現れるかは判断できない。^[51]

NF-1 に罹患している人は、その病気を子孫に伝える確率が 50% ですが、本人は NF-1 に罹患していなくても、子供が NF-1 に罹患して生まれることがあります。これは自然発生的な突然変異によって引き起こされます。

国立衛生研究所（NIH）はNF-1の診断のための特定の基準を作成しました。これらの7つの「主要な臨床的特徴」のうち2つが陽性診断に必要です。 [ ^{52] [53]} NF1、NF2、神経鞘腫症を区別するための実用的なフローチャートがあります。^[54]

• 思春期前の人では最大直径 5 mm を超えるカフェオレ斑が6 つ以上、思春期後の人では最大直径 15 mm を超えるカフェオレ斑が 6 つ以上あります。カフェオレ斑は他のさまざまな病状によっても引き起こされる可能性があるため、カフェオレ斑が複数あるだけでは NF-1 の確定診断にはなりません。
• 2つ以上の神経線維腫（あらゆるタイプ）または1つの叢状神経線維腫
• 腋窩（クロウ徴候）または鼠径部のそばかす
• 視神経膠腫
• 2つ以上のリッシュ結節（色素性虹彩過誤腫）
• 蝶形骨異形成などの特徴的な骨病変、または偽関節の有無にかかわらず長骨皮質の菲薄化。
• 上記の基準を満たす NF-1 を患っている第一度近親者 (親、兄弟、または子孫)。

NF1の患者は、身体的な症状に加えて、学習障害、注意力の問題、その他の行動や社会的な課題につながる神経発達障害を発症するリスクが高い。 ^{[55]研究によると、NF1の子供は、}注意欠陥多動性障害（ADHD）や自閉症スペクトラム障害（ASD）などの症状や、不安やうつ病などの心理的障害に特に影響を受けやすいことが示されており、これらの患者に対する多分野にわたる評価とケアの重要性が強調されている。^[55]

NF-1を患う子供の多くは、自閉症スペクトラム障害（ASD）によく見られる症状を示し、日常生活に支障をきたすことがあります。^[56]これらの症状には、柔軟性や移行の困難、反復行動、社会的コミュニケーション、社会的認識、適応性の課題などが含まれます。^[56]

いくつかの研究では、NF-1の患者と特発性自閉症の患者におけるASDの症状の間には微妙だが重要な違いがあることが特定されている。^[57]これらの違いには、非症候性ASDと比較して、アイコンタクトが強く、反復行動が少なく、自閉症的な癖が顕著であることなどがある。^[58]この集団では言語能力の向上も認められている。^[57] ASD + NF1の子供の90％以上が、交流中の社会的シグナルや社会的コミュニケーションの解釈において臨床的に重大な課題を示している。^[57]

親が報告する質問票（社会反応尺度（SRS）など）と、自閉症診断観察スケジュール（ADOS）のような臨床観察ツールとの間には矛盾が指摘されており、NF-1型自閉症の限定された反復行動は特発性自閉症とは質的に異なるか、またはそれほど重症ではない可能性があり、そのためADOS評価では検出されない可能性があることを示唆している。^[57]

研究によると、SRS質問票の自閉症的癖のサブスケールにおける親の報告スコアは著しく高く、NF-1 + ASDの子供の3分の2が重度の問題の範囲にスコアを収めていることが示されています。^[57]

想像力と創造性を評価する項目に関しては、NF-1 + ASDの子供は自閉症グループと同程度の障害レベルを示していますが、ASDのみの子供よりも有意に影響を受けています。^{[57]さらに、多動性を測定する項目ではグループ間に違いは見られませんでした。同様に、}脆弱X症候群やコルネリア・デ・ランゲ症候群などの特定の遺伝性疾患にも関連する不安項目についてもグループ間の違いの証拠は見つかりませんでした。^[57]

研究によると、神経線維腫症1型と結節性硬化症（TSC）は、自閉症スペクトラム障害に関連する症状において類似点を示すことが示唆されています。 ^[58] これらの知見は、ASD症状の発現に影響を与える2つの症候群の間に共通の神経生物学的特徴が存在することを示している可能性があります。

これらの子どもたちは反復行動が少なく、アイコンタクトが改善されているため、臨床現場では特発性自閉症の典型的な特徴を示さない可能性があり、臨床医に見落とされる可能性が高くなります。^[57]

特発性ASDとは異なり、男性と女性の両方が同様に影響を受けるようであり、ASDの症状に対する性別の保護効果が低下していることを示している。これはASDの他の症候群性原因と同様である。^[55]

NF-1の子供は、不注意、衝動性、多動性、柔軟性の欠如に関連する行動上の困難を経験することがあります。^[56]研究によると、ADHDの診断の臨床基準は、NF-1の子供の23％から50％で満たされています。^[59] NF-1の子供は、多動性や行動上の問題がないにもかかわらず、注意力の問題を抱えている場合があります。そのような場合、正式な認知検査を行わないと注意力の欠如に気付かない可能性がありますが、一部の子供は、ADHDと診断されるほど深刻ではないものの、サポートを受けることで恩恵を受ける注意力の問題を抱えている可能性があります。^[56]

神経線維腫症1型の患者は、T2高信号（MRIスキャンで確認可能）と呼ばれる特定の脳異常を呈することが多く、未確認光物体（UBO）と呼ばれ、小脳、脳幹、視床、基底核などの特定の脳領域（運動信号処理と認知機能に関与する領域）に存在します。^[59]これらの脳領域の一部は、注意関連ネットワーク、特に認知柔軟性と運動抑制に関与するネットワークにも接続されており、注意と行動に不可欠です。これらのネットワークがADHDで障害されていることは十分に立証されています。^[59]

研究によると、ADHDの症状は衝動性などのNF-1の注意力の問題を部分的に説明するかもしれないが、認知制御などの他の障害を完全に説明するものではないことが示唆されている。[ ⁵⁹ ] NF-1の子供は、ADHDとは無関係に、計画性、空間作業記憶、反応抑制の障害を示すことが多く、ADHDが注意力と実行機能に与える影響は限られていることを示唆している。^[59]

ADHDの有病率はNF-1認知研究の重要な要素であるが、NF-1とADHDを持つ子供とADHDを持たない子供を比較すると、一貫して明確な違いが示されていない。 [59 ^]これにより、NF-1とADHDが認知に与える影響をどのように区別するかについて混乱が生じる。さらに、ADHDの症状に焦点を当てると、NF-1に特有の注意力の問題が不明瞭になる可能性がある。^[59]

NF-1 + ADHD グループと ADHD のみの子供を比較した研究で割り当てられた課題の結果は、NF-1 + ADHD が単に両方の症状の組み合わせではなく、ADHD が NF-1 の注意力の問題を悪化させるだけではないことを示唆しています。^[59]これらの違いは量的ではなく質的であり、一部の欠陥は NF-1 に特有であり ADHD とは無関係であるという考えを裏付けています。さらに、内在的な注意力や注意散漫に対する視覚スキャンなどの特定の注意力の問題は、NF-1 の特徴的な特性であると考えられます。^[59]

NF1の治療は限られており、現在のところ治癒法はありません。痛みを和らげるために鎮痛剤を処方することはできます。場合によっては、腫瘍を外科的に切除したり、放射線療法で縮小したりすることができます。手術後に腫瘍が再増殖する傾向があり、放射線治療後に悪性腫瘍に変化する傾向があるため、治療の選択肢は限られています。^[60]これらの領域で手術を行うと、神経がさらに損傷し、神経学的問題が追加される可能性があります。手術の利点は常にリスクと比較して考慮する必要があります。NF腫瘍の中には手術できないものもあります。

セルメチニブは、アストラゼネカ社が製造し、 Koselugoというブランド名で販売されている薬剤で、 2歳以上の小児集団におけるNF-1の治療薬として2020年4月にFDAによって承認されました^{[61] 。これはミトゲン活性化プロテインキナーゼ阻害剤（MEKi）であり、症状があり手術不能な叢状神経線維腫を有する小児患者に使用することが適応とされています。 [62]}しかし、この薬は治癒を目的としたものではなく、すべての患者に適しているわけではありません。

セルメチニブの副作用には、頭痛、吐き気/嘔吐、腹痛やその他の消化管の問題、疲労、筋肉痛、便秘、爪囲炎、乾燥肌やその他の皮膚や髪の問題などがあります。^[63]副作用は患者の生活に大きな影響を与える可能性があり、治療を中止せざるを得なくなる場合もあります。

50 人の子供を対象としたセルメチニブの非盲検第 2 相試験では、次の結果が得られました。

• 35人の患者（70％）で部分奏効が確認され、そのうち28人の患者で持続奏効（1年以上持続）が認められた。
• 治療1年後、小児の腫瘍の痛みの強さのスコアの平均減少は2ポイントであり、これは臨床的に意味のある改善であると考えられる。

NF-1 は進行性で多様な疾患であるため、予後を予測することは困難です。NF-1 遺伝子の変異により、同じ家族内であっても疾患の症状は異なります。この現象は、可変表現性と呼ばれます。たとえば、症状がほとんどない人もいれば、症状が急速に進行し、重大な障害や死亡につながる可能性のある人もいます。

多くのNF-1患者にとって、主な懸念は皮膚神経線維腫、色素性病変、および時折現れる四肢異常によって引き起こされる外観の損傷です。しかし、NF-1によって引き起こされるより深刻な合併症は多く、例えば癌リスクの増加、叢状神経線維腫がMPNST（悪性末梢神経鞘腫瘍）に発展する確率は10～15％です。疫学NF-1は英国で約25,000人に影響を与えていると推定されています。 [ ^64]

アーロン・シンバーグ監督の映画『ア・ディファレント・マン』では、セバスチャン・スタン演じる主人公のエドワードとアダム・ピアソン演じるライバルのオズワルドの両者が神経線維腫症を患っている。

アブラハム・ヴェルゲーゼの小説『水の契約』では、フォン・レックリングハウゼン病（「病状」と呼ばれる）が物語の重要な要素となっている。

エレファントマンとして知られるジョセフ・メリックは長年、神経線維腫症1型（NF1）を患っていたと考えられていた。1986年、遺伝学者のティブルズとコーエンは、メリックがプロテウス症候群という非常に稀な病気にかかっているのではないかと推測した。 ^[65]

大衆文化に影響を与え、この病理についての誤解を生んだ重要な本は、1831年に出版されたヴィクトル・ユゴーの小説『ノートルダムのせむし男』である。この小説では、主人公カジモドの創作のインスピレーションとなった人物が神経線維腫症を患っていたと推測された。^[66]

• 神経線維腫症II型
• 症候群性ASDの特徴