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インターロイキン-38 (IL-38) は、インターロイキン-1 ( IL-1) ファミリーおよびインターロイキン-36 ( IL-36 ) サブファミリーのメンバーです。炎症および宿主防御に重要です。このサイトカインはヒトでは IL-1F10 と名付けられ、IL-1 受容体拮抗薬 ( IL-1Ra ) と類似した三次元構造を持っています。IL -1F10遺伝子の構成は、染色体2q13内の IL-1 ファミリーの他のメンバーとともに保存されています。IL-38 は哺乳類細胞によって生成され、 IL-1 受容体 I 型に結合する可能性があります。皮膚の基底上皮、扁桃腺の増殖B 細胞、脾臓およびその他の組織で発現しています。このサイトカインは、自然免疫および獲得免疫の調節において重要な役割を果たしています。[1]
発見
IL-38は、おそらく共通の祖先遺伝子、つまり古代のIL-1RN遺伝子に由来しています。[2]このサイトカインは、IL-1Raと41%の相同性があり、IL-36Raと43%の相同性があります。IL-38は、皮膚、脾臓、扁桃腺、胸腺、心臓、胎盤、胎児肝臓で発現しています。[3]免疫応答で特別な役割を果たさない組織では、IL-38はIL-1ファミリーの他のメンバーと同様に少量発現しています。[4]疾患設定では、特に炎症反応の活性化が調節不全になると、IL-38の発現が変わります。たとえば、強直性脊椎炎、[5] 、心血管疾患、[6] 、関節リウマチ[7] 、または化膿性汗腺炎の場合です。[8]
処理とシグナリング
IL-1ファミリーの切断部位のコンセンサスによれば、処理された3-152AA IL-38タンパク質を生成するには、2つのアミノ酸（AA）を除去する必要があると予測されています。IL-38を切断するプロテアーゼはまだ不明であり、どの形態のIL-38が人体に存在する天然変異体であるかもまだわかっていません。20-152AA IL-38形態は生物学的活性が高まっていると報告されています。[9]
IL-38 は非特徴的な用量反応曲線を持ち、IL-36R (IL-1R6) に結合します。このサイトカインは、たとえサイトカインの誘導が阻害されない場合でも、低濃度の方が高濃度よりもカンジダ誘導性インターロイキン-17 (IL-17) 反応をよりよく阻害します。 [10]そのため、アポトーシス細胞によって放出された IL-38 が 3 つの免疫グロブリンドメインを含む IL-1 受容体関連 2 (TIGIRR-2、遺伝子名IL1RAPL1、 IL-1R9 としても知られる)に結合し、この場合 IL-38 が炎症性サイトカインの誘導に対して拮抗効果を発揮する可能性があります。IL-38 は、IL-1 ファミリーの以前のオーファン受容体である TIGIRR-2 の最初のリガンドになる可能性があります。[9]
病気における役割
研究により、IL-38はリウマチ性疾患において重要な役割を果たす可能性があることが示されています。[11] [12] [13] IL-38は、血清中のC反応性タンパク質（CRP）レベルに関連する5つのタンパク質の1つでもあります。[14] IL-38とCRPの関連は、IL-38が心血管疾患などの炎症性疾患にも役割を果たすことを意味している可能性があります。
関数
末梢血単核細胞 におけるIL-38 のsiRNAによるノックダウンの観察では、インターロイキン-6 (IL-6)、APRIL、CCL-2の産生がTLRリガンドに反応して増加したことが示されており、この場合 IL-38 は拮抗薬のように作用しました。[15]アゴニスト効果を示す研究もあります。[9] [10] [16]ある研究では、全長 IL-38 と短縮型 IL-38 の機能を比較し、短縮型 IL-38 の高濃度はヒトマクロファージにおけるインターロイキン-1β (IL-1β)に反応して IL-6 の産生を減少させましたが、全長型は同じ濃度で IL-6 を増加させました。そのため、IL-38 は処理と濃度に応じてアゴニスト効果と拮抗効果の両方を持つ可能性があります。[9]
また、全身性エリテマトーデス（SLE）の自然発症マウスモデルを組み換えIL-38で治療したところ、マウスのタンパク尿や皮膚病変などの症状が軽減しました。[17]また、これらのマウスでは血清中のIL-17とインターロイキン-22のレベルが低く、 IL-38がTh17応答を阻害できるというin vitro観察を裏付けています。SLE患者の血清中のIL-38濃度は健康な患者よりも高く、活動性疾患の患者も不活性型の患者よりも血清中のIL-38濃度が高かったです。[15]
シェーグレン病はSLEに関連する疾患です。原発性シェーグレン病患者の腺の生検では、IL-38の発現がここで増加していることが示されています。この疾患の調節にはIL-36が重要な軸です。IL-38はおそらくIL-36Raと同様にIL-36シグナル伝達の拮抗薬であり、この自己免疫疾患の発症に重要な役割を果たしている可能性があります。[18]
IL-38 は、関節リウマチ患者の滑膜やコラーゲン誘発性関節炎 (CIA) のマウスでも発見されました。IL-38 濃度は IL-1β と相関していました。マウスの関節炎モデルおよび血清移入誘発性関節炎における IL-38 の過剰発現はこれらの疾患を改善しますが、抗原誘発性関節炎の場合は改善しません。これらのモデルでは、TNF 産生および IL-17 応答が減少しました。これらのデータは、IL-38 が関節リウマチにおいて抗炎症特性を持つ可能性があり、治療戦略に使用できる可能性があることを示しています。[19]
参考文献
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