細胞外マトリックス

細胞外マトリックス
上皮、内皮、結合組織との関係における細胞外マトリックス（基底膜と間質マトリックス）を描いたイラスト
詳細
識別子
ラテン	細胞外マトリックス
頭字語	ECCM について
メッシュ	D005109
TH	H2.00.03.0.02001
微細解剖学の解剖学用語 [Wikidataで編集]

生物学において、細胞外マトリックス（ECM）^{[1] [2] は細胞間マトリックス（ICM）とも呼ばれ、}コラーゲン、酵素、糖タンパク質、ハイドロキシアパタイトなどの細胞外 高分子とミネラルからなるネットワークであり、 周囲の細胞に構造的および生化学的サポートを提供します。^{[3] [4] [5]}多細胞性は異なる多細胞系統で独立して進化したため、ECMの組成は多細胞構造によって異なりますが、細胞接着、細胞間コミュニケーション、分化はECMの共通の機能です。^[6]

動物の細胞外マトリックスには、間質マトリックスと基底膜が含まれます。^[7]間質マトリックスは、さまざまな動物細胞の間（つまり、細胞間空間）に存在します。多糖類と繊維状タンパク質のゲルが間質空間を満たし、ECMにかかるストレスに対する圧縮バッファーとして機能します。^{[8]基底膜は、さまざまな}上皮細胞が載るシート状のECMの沈着物です。動物の結合組織の種類ごとに、1種類のECMがあります。骨組織のECMはコラーゲン繊維と骨ミネラルで構成され、疎性結合組織のECMは網状繊維と基質で構成され、血液のECMは血漿です。

植物のECMには、セルロースなどの細胞壁成分に加えて、より複雑なシグナル伝達分子が含まれています。 ^[9] 一部の単細胞生物は、細胞が主に細胞外高分子物質（EPS）で構成されるECMに埋め込まれた多細胞バイオフィルムを採用しています。^[10]

ECMの成分は常在細胞によって細胞内で産生され、エキソサイトーシスによってECMに分泌されます。^{[11]分泌されると、既存のマトリックスと凝集します。ECMは、繊維状}タンパク質とグリコサミノグリカン（GAG） の絡み合ったメッシュで構成されています。

グリコサミノグリカン(GAG) は炭水化物 ポリマーであり、主に細胞外マトリックスタンパク質に結合してプロテオグリカンを形成します(ヒアルロン酸は注目すべき例外です。以下を参照)。プロテオグリカンは正味の負電荷を持ち、正に帯電したナトリウムイオン (Na ⁺ ) を引き付けます。これにより浸透圧によって水分子が引き付けられ、ECM と常在細胞が水分を保ちます。プロテオグリカンは、ECM 内で 成長因子を捕捉して保存するのにも役立ちます。

以下に、細胞外マトリックス内に存在するさまざまな種類のプロテオグリカンについて説明します。

ヘパラン硫酸（HS）は、すべての動物組織に存在する線状多糖類です。HSは、2つまたは3つのHS鎖が細胞表面またはECMタンパク質の近くに結合したプロテオグリカン（PG）として存在します。 ^{[12] [13]} この形態で、HSはさまざまなタンパク質リガンドに結合し、発達プロセス、血管新生、血液凝固、腫瘍転移など、さまざまな生物学的活動を制御します。

細胞外マトリックス、特に基底膜では、多ドメインタンパク質であるパー​​ルカン、アグリン、コラーゲン XVIIIがヘパラン硫酸が結合する主なタンパク質です。

コンドロイチン硫酸は、軟骨、腱、靭帯、大動脈壁の引張強度に寄与する。また、神経可塑性にも影響を与えることが知られている。^[14]

ケラタン硫酸は硫酸含有量が一定ではなく、他の多くのGAGとは異なりウロン酸を含みません。動物の角膜、軟骨、骨、角に存在します。

ヒアルロン酸（または「ヒアルロン酸」）は、D-グルクロン酸とN-アセチルグルコサミンの残基が交互に並ぶ多糖類で、他のGAGとは異なり、プロテオグリカンとしては見られません。細胞外空間のヒアルロン酸は、大量の水を吸収して反作用的な膨圧（膨張）力を提供し、組織に圧縮に抵抗する能力を与えます。したがって、ヒアルロン酸は、荷重を受ける関節のECMに豊富に含まれています。また、間質ゲルの主成分でもあります。ヒアルロン酸は細胞膜の内側表面に存在し、生合成中に細胞外に転座します。^[15]

ヒアルロン酸は、胚発生、治癒過程、炎症、腫瘍の発達における細胞の行動を制御する環境シグナルとして作用し、特定の膜貫通受容体であるCD44と相互作用します。^[16]

コラーゲンはECMで最も豊富なタンパク質であり、人体で最も豊富なタンパク質です。^{[17] [18]}骨マトリックスタンパク質含有量の90％を占めます。^{[19]コラーゲンは線維状タンパク質としてECMに存在し、常在細胞に構造的サポートを提供します。コラーゲンは}前駆体（プロコラーゲン）の形でエキソサイトーシスされ、その後プロコラーゲンプロテアーゼによって切断されて細胞外組み立てが可能になります。エーラスダンロス症候群、骨形成不全症、表皮水疱症などの疾患は、コラーゲンをコードする遺伝子の遺伝的欠陥に関連しています。^[11]コラーゲンは、形成する構造の種類に応じていくつかのファミリーに分類できます。

1. 線維性（タイプI、II、III、V、XI）
2. ファシット（タイプIX、XII、XIV）
3. 短鎖（タイプVIII、X）
4. 基底膜（タイプIV）
5. その他（タイプVI、VII、XIII）

エラスチンはコラーゲンとは対照的に、組織に弾力性を与え、必要に応じて組織が伸びて元の状態に戻ることを可能にする。これは血管、肺、皮膚、項靭帯に役立ち、これらの組織には大量のエラスチンが含まれている。エラスチンは線維芽細胞と平滑筋細胞によって合成される。エラスチンは非常に不溶性であり、トロポエラスチンはシャペロン分子内で分泌され、成熟したエラスチンの繊維と接触すると前駆体分子が放出される。その後、トロポエラスチンは脱アミノ化されてエラスチン鎖に組み込まれる。皮膚弛緩症やウィリアムズ症候群などの疾患は、ECM 内のエラスチン繊維の欠乏または欠如に関連している。^[11]

2016年、Huleihelらは、ECMバイオスキャフォールド内にDNA、RNA、およびマトリックス結合ナノ小胞（MBV）が存在することを報告しました。^{[20] MBVの形状とサイズは、以前に記載された}エクソソームと一致することがわかりました。MBVのカーゴには、さまざまなタンパク質分子、脂質、DNA、フラグメント、およびmiRNAが含まれています。ECMバイオスキャフォールドと同様に、MBVはマクロファージの活性化状態を変更し、増殖、移動、細胞周期などのさまざまな細胞特性を変更することができます。MBVは現在、ECMバイオスキャフォールドの不可欠かつ機能的な主要コンポーネントであると考えられています。

フィブロネクチンは細胞をECM内のコラーゲン繊維と結び付け、細胞がECMを通過できるようにする糖タンパク質です。フィブロネクチンはコラーゲンと細胞表面のインテグリンに結合し、細胞の細胞骨格の再編成を引き起こして細胞の移動を促進します。フィブロネクチンは細胞から折り畳まれていない不活性な形で分泌されます。インテグリンに結合するとフィブロネクチン分子が折り畳まれ、二量体を形成して適切に機能できるようになります。フィブロネクチンはまた、血液凝固中に血小板に結合し、創傷治癒中に患部への細胞の移動を促進することで、組織損傷部位に役立ちます。 ^[11]

ラミニンは、ほぼすべての動物の基底膜に存在するタンパク質です。ラミニンはコラーゲンのような繊維を形成するのではなく、基底膜の張力に抵抗する網状構造のネットワークを形成します。また、細胞接着にも役立ちます。ラミニンはコラーゲンやニドゲンなどの他のECM成分と結合します。^[11]

多種多様な組織に見られるさまざまなタイプの細胞外マトリックスの発達に寄与する細胞タイプは多数あります。ECM の局所的な成分が結合組織の特性を決定します。

線維芽細胞は結合組織 ECM で最も一般的な細胞タイプであり、構造フレームワークを合成、維持、提供します。線維芽細胞は基質を含む ECM の前駆体成分を分泌します。軟骨細胞は軟骨に存在し、軟骨マトリックスを生成します。骨芽細胞は骨形成を担っています。

ECMは、柔らかい脳組織から硬い骨組織まで、さまざまな程度の硬さと弾力性を持って存在することができます。ECMの弾力性は数桁異なる場合があります。この特性は主にコラーゲンとエラスチンの濃度に依存しており、^[4]最近では多くの細胞機能の調節に重要な役割を果たすことが示されています。

細胞は、力を加えてその反発力を測定することで、周囲の環境の機械的特性を感知することができます。^[21] これは、細胞収縮、^[22] 細胞移動、^[23] 細胞増殖、^[24] 分化^[25]細胞死（アポトーシス）など、多くの重要な細胞プロセスの制御に役立つため、重要な役割を果たしています。 ^{[26]非筋肉性}ミオシンII の阻害はこれらの効果のほとんどをブロックします。^{[25] [23] [22]}これは、これらが実際にECMの機械的特性の感知に結びついていることを示しており、これは過去10年間の研究の新たな焦点となっています。

ECMの異なる機械的特性は、細胞の挙動と遺伝子発現の両方に影響を及ぼします。^[27]これがどのように行われるかは完全には説明されていませんが、接着複合体と、収縮力が細胞間構造を介して伝達されるアクチン-ミオシン 細胞骨格は、まだ発見されていない分子経路で重要な役割を果たしていると考えられています。^[22]

ECM の弾力性は、細胞分化、つまり細胞が 1 つの細胞型から別の細胞型に変化するプロセスを指示することができます。特に、ナイーブ間葉系幹細胞(MSC) は、組織レベルの弾力性に非常に敏感に反応して系統を特定し、表現型を決定することが示されています。脳を模倣した柔らかいマトリックス上に置かれた MSC は、同様の形状、 RNAiプロファイル、細胞骨格マーカー、および転写因子レベルを示すニューロンのような細胞に分化します。同様に、筋肉を模倣したより硬いマトリックスは筋原性であり、コラーゲン骨を模倣した硬さを持つマトリックスは骨原性です。^[25]

硬さと弾力性も細胞の移動を導き、このプロセスはデュロタキシスと呼ばれます。この用語は、Lo CMと同僚が単一細胞が剛性勾配（より硬い基質に向かって）を上って移動する傾向を発見したときに造られ、 ^{[23]それ以来広く研究されてきました。}デュロタキシスの分子メカニズムは、主に細胞とECM間の主要な接触部位として機能する大きなタンパク質複合体である焦点接着に存在すると考えられています。 ^[28]この複合体には、構造アンカータンパク質（インテグリン）やシグナル伝達タンパク質（接着キナーゼ（FAK）、タリン、ビンキュリン、パキシリン、α-アクチニン、GTPaseなど）を含むデュロタキシスに不可欠な多くのタンパク質が含まれており、細胞の形状やアクチンミオシン収縮性の変化を引き起こします。^{[29]これらの変化は、方向性のある}移動を容易にするために細胞骨格の再編成を引き起こすと考えられています。

ECM は多様な性質と組成を持つため、支持を提供したり、組織同士を分離したり、細胞間コミュニケーションを調節したりするなど、多くの機能を果たすことができます。細胞外マトリックスは細胞の動的挙動を制御します。さらに、細胞成長因子を広範囲に隔離し、それらの局所的な貯蔵庫として機能します。^[7] 生理学的条件の変化により、プロテアーゼの活性が引き起こされ、そのような貯蔵庫が局所的に放出されます。これにより、新規合成なしで、細胞機能の局所的な成長因子を介した迅速な活性化が可能になります。

細胞外マトリックスの形成は、成長、創傷治癒、線維化などのプロセスに不可欠です。転移にはセリンプロテアーゼ、スレオニンプロテアーゼ、マトリックスメタロプロテアーゼなどの酵素による細胞外マトリックスの破壊が伴うことが多いため、ECMの構造と組成を理解することは、癌生物学における腫瘍の浸潤と転移の複雑なダイナミクスを理解するのにも役立ちます。^{[7] [30]}

ECMの硬さと弾力性は、細胞の移動、遺伝子発現、[31]、分化[25]に重要な意味を持っています。細胞は積極的に^ECMの硬^さを感知し、デュロタキシスと呼ばれる現象でより硬い表面に向かって優先的に移動しています。^[23]細胞は弾力性も感知し、それに応じて遺伝子発現を調整します。これは分化や癌の進行に影響を与えるため、ますます研究対象になっています。^[32]

ヒアルロン酸が主なECM成分である脳では、マトリックスは構造的特性とシグナル伝達特性の両方を示します。高分子量のヒアルロン酸は拡散バリアとして機能し、局所的に細胞外空間での拡散を調節することができます。マトリックスが分解されると、ヒアルロン酸の断片が細胞外空間に放出され、そこで炎症誘発分子として機能し、ミクログリアなどの免疫細胞の反応を調整します。^[33]

多くの細胞は細胞外マトリックスの成分に結合します。細胞接着は、ECM を細胞のアクチンフィラメントに結合させる焦点接着と、ECM をケラチンなどの中間径フィラメントに結合させるヘミデスモソームの 2 つの方法で発生します。この細胞と ECM の接着は、インテグリンと呼ばれる特定の細胞表面細胞接着分子(CAM)によって制御されます。インテグリンは細胞表面タンパク質であり、細胞をフィブロネクチンやラミニンなどの ECM 構造に結合させ、また他の細胞の表面にあるインテグリン タンパク質にも結合させます。

フィブロネクチンはECM高分子に結合し、膜貫通インテグリンへの結合を促進します。フィブロネクチンが細胞外ドメインに結合すると、細胞内シグナル伝達経路が開始され、アクチンなどの一連のアダプター分子を介して細胞骨格との結合が開始されます。^[8]

細胞外マトリックスは、組織の再生と治癒を引き起こすことがわかっています。細胞外マトリックスが組織の建設的なリモデリングを促進する作用機序はまだ不明ですが、研究者は現在、マトリックス結合ナノ小胞（MBV）が治癒プロセスの重要な役割を担っていると考えています。^{[20] [34]}たとえば、人間の胎児では、細胞外マトリックスは幹細胞と連携して人体のあらゆる部分を成長および再生し、胎児は子宮内で損傷を受けたものをすべて再生することができます。科学者は長い間、マトリックスは完全に発達すると機能を停止すると信じてきました。過去には馬の靭帯断裂の治癒を助けるために使用されていましたが、人間の組織再生デバイスとしてさらに研究されています。^[35]

傷害の修復と組織工学の観点から、細胞外マトリックスは主に2つの目的を果たします。第一に、傷害によって免疫系が活性化し、炎症や瘢痕組織で反応するのを防ぎます。第二に、瘢痕組織を形成するのではなく、周囲の細胞が組織を修復するのを促進します。^[35]

医療用途では、必要なECMは通常、入手しやすく、比較的未使用の原料である豚の膀胱から抽出されます。現在、胃の内側の組織の穴を塞ぐことで潰瘍の治療に定期的に使用されていますが、負傷兵への応用について、多くの大学や米国政府によってさらなる研究が進められています。2007年初頭の時点で、テキサス州の軍事基地でテストが行​​われていました。科学者は、イラク戦争で手を負傷した退役軍人に粉末状のものを使用しています。^[36]

すべてのECMデバイスが膀胱から作られるわけではない。豚の小腸粘膜下層から採取した細胞外マトリックスは、「心房中隔欠損症」（ASD）、「卵円孔開存症」（PFO）、鼠径ヘルニアの修復に使用されている。1年後、これらのパッチのコラーゲンECMの95％が体内で心臓の正常な軟部組織に置き換えられている。^[37]

細胞外マトリックスタンパク質は、細胞培養システムで一般的に使用され、細胞培養中に幹細胞や前駆細胞を未分化状態に維持し、体外で上皮細胞、内皮細胞、平滑筋細胞の分化を誘導する働きをします。細胞外マトリックスタンパク質は、腫瘍の発達をモデル化するために体外で3D細胞培養をサポートするためにも使用できます。^[38]

細胞外マトリックスの一部を保持するためにヒトまたは動物の組織を処理することによって得られる生体材料のクラスは、ECM 生体材料と呼ばれます。

植物細胞はモザイク状に配列して組織を形成している。細胞壁は植物細胞を取り囲む比較的硬い構造である。細胞壁は浸透圧による 膨圧に抵抗する横方向の強度を提供するが、必要に応じて細胞の成長を可能にするのに十分な柔軟性も備えている。また、細胞間コミュニケーションの媒体としても機能する。細胞壁は、ヘミセルロース、ペクチン、エクステンシンなどの糖 タンパク質のマトリックスに埋め込まれたセルロースミクロフィブリルの複数のラミネート層から構成される。糖タンパク質マトリックスの成分は、隣接する植物細胞の細胞壁が互いに結合するのに役立ちます。細胞壁の選択的透過性は、主に糖タンパク質マトリックス内のペクチンによって制御されます。プラズモデスマ（単数形：プラズモデスマ）は、隣接する植物細胞の細胞壁を貫通する細孔です。これらのチャネルは厳密に制御されており、特定のサイズの分子が細胞間を通過できるようにします。^[15]

動物（後生動物）の細胞外マトリックス機能は、魚胞子綱が分岐した後、多形綱と糸状動物の共通祖先の中で発達した。^[39]

細胞外マトリックスの重要性は古くから認識されてきた（Lewis, 1922）が、この用語が使われるようになったのは比較的最近のことである（Gospodarowicz et al., 1979）。^{[40] [41] [42] [43]}

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