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| 臨床データ | |
|---|---|
| 商号 | イブルビカ、その他 |
| その他の名前 | PCI-32765、CRA-032765 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a614007 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| タンパク質結合 | 97.3% |
| 代謝 | 肝臓（CYP3AおよびCYP2D6） |
| 消失半減期 | 4～6時間 |
| 排泄 | 糞便（80％）、尿（10％） |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.232.543 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ２ |
| モル質量 | 440.507 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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イブルチニブは、イムブルビカなどのブランド名で販売されており、タンパク質ブルトンチロシンキナーゼ（BTK）に不可逆的に結合することでB細胞の増殖と生存を阻害する低分子薬です。BTKを阻害すると、 B細胞がんにおいて異常に活性化することが多いB細胞受容体経路が阻害されます。そのため、イブルチニブは、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症などのがんの治療に使用されます。[6] [7]イブルチニブは、C末端Srcキナーゼにも結合します。これらは、BTK阻害剤のオフターゲット受容体です。イブルチニブはこれらの受容体に結合し、キナーゼが細胞分化と成長を促進するのを阻害します。これにより、慢性リンパ性白血病の治療中に左心房拡大や心房細動などのさまざまな副作用が発生します。[8]
世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[9]
医療用途
イブルチニブは、マントル細胞リンパ腫（MCL）、慢性リンパ性白血病（CLL）/小リンパ球性リンパ腫（SLL）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（WM）、辺縁帯リンパ腫（MZL）、慢性移植片対宿主病（cGVHD）の治療に適応があります。[5] [6] [7] [10] [11] [12] [13] [14]
副作用
非常に一般的な（頻度10%以上）副作用としては、肺炎、上気道感染症、副鼻腔炎、皮膚感染症、好中球数減少、血小板数減少、頭痛、出血、あざ、下痢、嘔吐、口や唇の炎症、吐き気、便秘、発疹、関節痛、筋肉のけいれん、筋骨格痛、発熱、浮腫などがあります。[5]
一般的な（頻度1～10%）副作用としては、敗血症、尿路感染症、非黒色腫皮膚がん（基底細胞がん、扁平上皮がん）、白血球数減少、リンパ球数減少、間質性肺疾患、腫瘍崩壊症候群、[15] 高尿酸値、めまい、かすみ目、心房細動、硬膜下血腫、鼻血、血管破裂による小あざ、高血圧、じんましん、皮膚の赤みまたは紅潮などがあります。[5]
薬理学
イブルチニブの経口バイオアベイラビリティは、空腹時では3.9％、摂食時では8.4％、グレープフルーツジュース摂取後は15.9％である。[16]
機構
イブルチニブは、ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）の強力で不可逆的な阻害剤です。イブルチニブのアクリルアミド基は、BTK活性部位のシステイン残基C481と共有結合を形成し、BTK酵素活性の持続的な阻害をもたらします。BTKは、B細胞抗原受容体（BCR）経路の重要なシグナル伝達分子であり、マントル細胞リンパ腫（MCL）、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病（CLL）など、いくつかのB細胞悪性腫瘍の発症に役割を果たしています。前臨床研究では、イブルチニブが体内での悪性B細胞の増殖と生存、および体外での細胞移動と基質接着を効果的に阻害することが示されています。[7]
初期の臨床研究では、イブルチニブの作用には、一過性のリンパ球増加を伴うリンパ節腫脹の急速な軽減が含まれることが報告されており、この薬剤が細胞のホーミングや組織微小環境因子への移動に直接的な影響を及ぼす可能性があることを示唆している。[17]
慢性リンパ性白血病（CLL）細胞に対する前臨床研究では、イブルチニブはアポトーシスを促進し、増殖を阻害し、またCLL細胞が微小環境によって提供される生存刺激に反応するのを防ぐことが報告されている。[18]これはまた、悪性B細胞中のMCL1（抗アポトーシスタンパク質）レベルの低下をもたらす。 [18]活性化CLL細胞をイブルチニブで治療すると、BTKチロシンリン酸化が阻害され、 ERK1/2、PI3K、NF-κB など、このキナーゼによって活性化される下流の生存経路も効果的に阻害された。さらに、イブルチニブは CLL 細胞の増殖を in vitro で阻害し、可溶性因子 ( BAFF、IL-6、IL-4、TNF-α )、フィブロネクチンの結合、間質細胞との接触など、微小環境から CLL 細胞に外部から提供される生存シグナルを効果的にブロックしました。
イブルチニブは慢性リンパ性白血病細胞のケモカインCXCL12およびCXCL13への走化性を低下させ、B細胞受容体（BCR）刺激後の細胞接着を阻害することも報告されている。[19] [20]さらに、イブルチニブはCXCR4 /SDF1軸を標的とすることで、 CD20（リツキシマブ/オファツムマブの標的）の発現をダウンモジュレーションする。 [18]これらのデータを合わせると、イブルチニブがBCRシグナル伝達を阻害し、細胞をアポトーシス に導き、細胞の移動や保護的な腫瘍微小環境への接着を阻害するというメカニズムモデルと一致している。
歴史
イブルチニブは、BTK機能の研究のためのツール化合物としてセレラ・ジェノミクスの科学者によって開発されました。イブルチニブは標的に共有結合しますが、これは試薬としては理想的ですが、一般的に薬剤としては理想的とは考えられていません。[21]
2006年、ファーマサイクリックスは、自社の初期発見プログラムが失敗した後、セレラからHDACに焦点を当てたプログラムを買収する過程で、セレラの小分子BTK阻害剤発見プログラムも現金200万ドルと株式100万ドルで買収し、その化合物をPCI-32765と命名した。[21] [22] 2011年にこの薬が第II相試験を完了した後、ジョンソン・エンド・ジョンソンとファーマサイクリックスはこの薬の共同開発に合意し、J&Jはファーマサイクリックスに前払い金1億5000万ドルとマイルストーンで8億2500万ドルを支払った。[23]ファーマサイクリックスは2015年5月にアッヴィに買収され、アッヴィは2016年に世界売上高10億ドル、2020年に50億ドルを予測した。[24]
2013年11月に米国食品医薬品局（FDA）によりマントル細胞リンパ腫の治療薬として承認された。[10] 2014年2月、FDAはイブルチニブの承認用途を慢性リンパ性白血病（CLL）に拡大した。[25] [26] 2015年にはワルデンシュトレームマクログロブリン血症の治療薬として承認された。[11] [27]
2015年3月、ファーマサイクリックスとアッヴィはアッヴィがファーマサイクリックスを210億ドルで買収することに合意し、[28]取引は同年5月に完了した。[29]
2016年3月、米国では慢性リンパ性白血病（CLL）患者に対するイブルチニブの新たな適応症が承認されました。[30]
2016年5月、米国では慢性リンパ性白血病（CLL）と小リンパ球性リンパ腫（SLL）に対するイブルチニブの新たな適応症が承認されました。[31]
2017年1月、米国では、再発・難治性（R/R）辺縁帯リンパ腫（MZL）の成人患者で全身療法を必要とし、少なくとも1回の抗CD20療法を受けたことのある患者の治療薬としてイブルチニブの新たな適応症が承認されました。[32]
2017年8月、FDAはイブルチニブの移植片対宿主病の治療薬としての新たな適応症を承認した。これはこの疾患に対してFDAが承認した最初の薬剤であった。[12] [13] [33]
2018年2月、イブルチニブの錠剤製剤が米国で承認されました。[34]
2018年8月、イブルチニブとリツキシマブの併用が、非ホジキンリンパ腫（NHL）のまれで治癒不可能なタイプであるワルデンシュトレームマクログロブリン血症（WM）の成人患者の治療薬として米国で承認されました。[35]
2019年1月、オビヌツズマブとの併用によるイブルチニブが、未治療の慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫（CLL/SLL）の成人患者の治療薬として承認されました。[36]
2020年4月、FDAはイブルチニブの適応症を拡大し、慢性リンパ性白血病（CLL）または小リンパ球性リンパ腫（SLL）の成人の初期治療にリツキシマブとの併用を含めました。 [37]承認は、全身療法を必要とする未治療のCLLまたはSLLの70歳以下の成人被験者529人を対象に、イブルチニブとリツキシマブをフルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ（FCR）と比較した2：1ランダム化多施設共同非盲検積極的対照試験であるE1912試験（NCT02048813）に基づいています。[37]
社会と文化
経済
ヤンセンファーマシューティカとファーマサイクリックスは、 2018年上半期に定額制の新しい単回投与錠剤製剤を導入し、カプセル製剤を廃止した。これは平均的な患者にとって薬のコストが3倍になると考えられ、激しい抗議を引き起こした。[38]
ヤンセンファーマシューティカ社とファーマサイクリック社はその後、カプセル剤の製造中止の決定を撤回し、現在はカプセル剤と錠剤の両方の形で販売されている。[39]
イブルチニブは2018年にオーストラリア医薬品給付制度に追加されました。[40]
ジェネリック医薬品イブルチニブは2020年にインドの医薬品給付制度に追加されました。[41]
イムブルビカは、2023年にインフレ抑制法に基づくメディケア価格交渉の対象となる最初の10種類の医薬品の1つに指定されました。[42]
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- イブルチニブ、国立がん研究所薬物辞書
