Loading article…
| CXCL12 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | CXCL12、IRH、PBSF、SCYB12、SDF1、TLSF、TPAR1、CXCモチーフケモカインリガンド12 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600835; MGI : 103556;ホモロジーン: 128606;ジーンカード：CXCL12; OMA :CXCL12 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
間質細胞由来因子1（SDF-1 ）は、 CXCモチーフケモカイン12（CXCL12）としても知られ、ヒトでは染色体10上のCXCL12遺伝子によってコードされるケモカイン タンパク質です。[5]多くの組織や細胞型で普遍的に発現しています。[6]間質細胞由来因子1-αおよび1-βは、ケモカインファミリーに属する小さなサイトカインで、白血球を活性化し、リポ多糖、TNF、またはIL1などの炎症誘発性刺激によって誘導されることが多いです。ケモカインは、 2つのジスルフィド結合を形成する4つの保存されたシステインの存在を特徴とします。これらは2つのサブファミリーに分類できます。CCサブファミリーでは、システイン残基は互いに隣接しています。CXCサブファミリーでは、介在するアミノ酸によって分離されています。SDF1タンパク質は後者のグループに属します。[5] CXCL12シグナル伝達はいくつかの癌で観察されています。[7] [8] CXCL12遺伝子には、冠動脈疾患のリスク増加に関連する27のSNPの1つも含まれています。[9]
構造
遺伝子
CXCL12遺伝子は10番染色体の10q11.21バンドに位置し、4つのエクソンを含む。 [ 10]この遺伝子は選択的スプライシングによって7つのアイソフォームを生成する。[11]
タンパク質
このタンパク質はインタークリンα（ケモカインCXC）ファミリーに属します。[11] SDF-1は、同じ遺伝子の交互スプライシングによって、SDF-1α/CXCL12aとSDF-1β/CXCL12bの2つの形式で生成されます。[12]ケモカインは、2つのジスルフィド結合を形成する4つの保存されたシステインの存在によって特徴付けられます。CXCL12タンパク質はCXCケモカインのグループに属し、最初のシステインペアは1つの介在アミノ酸によって分離されています。さらに、CXCL12 N末端の最初の8残基は受容体結合部位として機能しますが、Lys-1とPro-2のみが受容体の活性化に直接関与しています。一方、ループ領域のRFFESHモチーフ（残基12-17）は、CXCL12受容体結合のドッキング部位として機能します。[13]
関数
CXCL12は、マウスの脳、胸腺、心臓、肺、肝臓、腎臓、脾臓、血小板、骨髄など多くの組織で発現しています。[14] [ 15 ] CXCL12はリンパ球に対して強い走化性を示します。[16] [17] [18] [19]胚発生中、CXCL12は胎児肝臓から骨髄への造血細胞の移動と大血管の形成を誘導します。CXCL12シグナル伝達がB細胞上のCD20の発現を制御することも示されています。CXCL12は間葉系幹細胞に対しても走化性を示し、炎症性骨破壊の領域で発現し、破骨細胞形成に対する抑制効果を媒介します。[20]
成人期にはCXCL12はCXCR4依存性メカニズムを介して骨髄から内皮前駆細胞（EPC）をリクルートすることで血管新生に重要な役割を果たします。 [21]
CXCR4は、以前はLESTRまたはfusinと呼ばれていましたが、CXCL12の受容体です。[16]このCXCL12-CXCR4相互作用は、以前は排他的であると考えられていました（他のケモカインとその受容体とは異なり）が、最近、CXCL12はCXCR7受容体（現在はACKR3と呼ばれています）にも結合する可能性があることが示唆されました。 [22] [23] [24] HIV-1侵入の主要な共受容体であるCXCR4を阻害することにより、CXCL12はCXCR4指向性HIV-1株の内因性阻害剤として機能します。[25]
中枢神経系
胚発生中、CXCL12はニューロンの移動を通じて小脳形成に役割を果たします。[26] CNS内で、CXCL12は細胞増殖、神経新生（神経組織の発達と成長）、および神経炎症に寄与します。神経前駆細胞（NPC）は、グリア細胞とニューロン細胞に分化する幹細胞です。CXCL12は、脳内の損傷部位への、特に広範囲にわたる移動を促進します。損傷部位に到達すると、NPCは損傷に対する幹細胞ベースの組織修復を開始する場合があります。[27] CXCL12 / CXCR4軸は軸索と神経突起に誘導キューを提供し、それによって神経突起の伸長（ニューロンが突起を形成する）と神経新生を促進します。[28]他のケモカインと同様に、CXCL12は炎症に寄与する細胞移動に関与しています。中枢神経系に関しては、CXCL12は血液脳関門を越えて白血球を引き寄せることで神経炎症に役割を果たします。[27]しかし、CXCL12の過剰な産生と蓄積は毒性となり、炎症が引き起こされて深刻な結果をもたらす可能性があります。[29]
臨床的意義
ヒトでは、CXCL12 は複数の臓器系に関わるさまざまな生物医学的状態に関係していることが示されています。[30] さらに、CXCL12 シグナル伝達は CXCR7 シグナル伝達と相まって膵臓癌の進行に関係していることが示されています。[7]尿路系では、CXCL12 プロモーターのメチル化と PD-L1 の発現は、根治的前立腺摘除術後の前立腺癌患者の生化学的再発の強力な予後バイオマーカーである可能性があり、CXCL12 メチル化が積極的監視戦略に役立つかどうかを確認するためのさらなる研究が進行中です。[31]腫瘍学の分野では、メラノーマ関連線維芽細胞は、A2B アデノシン受容体の刺激によって刺激され、続いて線維芽細胞増殖因子が刺激され、CXCL12 の発現が増加します。[8]
臨床マーカー
CXCL12遺伝子を含む27の遺伝子座の組み合わせに基づく多遺伝子リスクスコア研究では、冠動脈疾患の発症および再発のリスクが高い個人と、スタチン療法による臨床的利益の増大を特定しました。この研究は、コミュニティコホート研究（マルメ食事とがん研究）と、一次予防コホート（JUPITERとASCOT）および二次予防コホート（CAREとPROVE IT-TIMI 22）の4つの追加のランダム化比較試験に基づいています。[9]
多発性硬化症
多発性硬化症における免疫系と神経系の相互作用の欠陥から生じる神経疾患。MSは、体の免疫系が中枢神経系を攻撃することで神経が脱髄するのが特徴です。MS患者の脳脊髄液ではCXCL12の濃度が上昇しています。CXCL12は血液脳関門を通過して神経炎症を引き起こし、軸索損傷に寄与し、多発性硬化症の進行につながります。[32] [信頼できない医学情報源]
アルツハイマー病
CXCL12 は MS 患者には有害かもしれませんが、最近の研究では、このケモカインがアルツハイマー病患者の進行を遅らせるのに有益である可能性が示唆されています。アルツハイマー病は別の神経疾患であり、認知力が著しく低下する最も一般的な形態の認知症です。アルツハイマー病の主な特徴の 1 つは、ベータアミロイドと呼ばれる脳プラークの蓄積です。これらのプラーク/アルツハイマー病を持つマウスでは、CXCL12 に神経保護の側面があります。PAK は、シナプスで軸索から情報を受け取るために不可欠な樹状突起棘の維持に関連するタンパク質です。アルツハイマー病患者では PAK の誤局在が起こりますが、マウスのニューロンを CXCL12 で前処理すると、その誤局在が抑制されることが示されました。[33] [信頼できない医学的情報源]さらに、CXCLによるこの前処理により、βアミロイドプラークの存在によって通常引き起こされるアポトーシスと酸化損傷の発生率が減少しました。[33]
薬物ターゲットとして
ケモカインとケモカイン受容体（CXCR が特に目立つ）は、形態形成、血管新生、免疫応答などの複数のプロセスを制御し、薬剤開発の潜在的なターゲットと考えられています。臨床サンプルでは、特発性肺線維症の肺で CXCR4 の発現レベルが高いことが示されています。実験的証拠はさらに、CXCR4/CXCR12 が肺線維症の発症に関連していることを示唆しています。[34]消化管系では、CXCL12-CXCR4 軸が慢性膵炎の治療における抗線維化療法として研究されています。[35]たとえば、 CXCL12 の受容体であるCXCR4をプレリキサフォール（AMD-3100）で阻害すると、乳がんのマウスモデルでコンブレタスタチンの有効性が向上しました。これは、マクロファージが腫瘍にリクルートされるのを防ぐためと考えられます。[15][16] AMD-3100は、G-CSFと組み合わせて造血幹細胞を血流に動員し、骨髄移植のための採取を可能にするためにも広く使用されています。[36]
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000107562 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000061353 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ ab 「Entrez Gene: CXCL12ケモカイン（CXCモチーフ）リガンド12（間質細胞由来因子1）」。
- ^ 「BioGPS - your Gene Portal System」. biogps.org . 2016年10月11日閲覧。
- ^ ab Guo JC、Li J、Zhou L、Yang JY、Zhang ZG、Liang ZY、Zhou WX、You L、Zhang TP、Zhao YP (2016 年 8 月)。「CXCL12-CXCR7 軸は膵臓がんの浸潤性表現型に寄与する」。Oncotarget。7 ( 38 ) : 62006–62018。doi : 10.18632/oncotarget.11330。PMC 5308707。PMID 27542220。
- ^ ab Sorrentino C, Miele L, Porta A, Pinto A, Morello S (2016年8月). 「B16メラノーマにおけるA2Bアデノシン受容体の活性化は、FAP陽性腫瘍間質細胞におけるCXCL12発現を誘導し、腫瘍の進行を促進する」。Oncotarget . 7 ( 39): 64274–64288. doi :10.18632/oncotarget.11729. PMC 5325441. PMID 27590504 .
- ^ ab Mega JL、Stitziel NO、Smith JG、Chasman DI、Caulfield MJ、Devlin JJ、Nordio F、Hyde CL、Cannon CP、Sacks FM、Poulter NR、Sever PS、Ridker PM、Braunwald E、Melander O、Kathiresan S、Sabatine MS（2015年6月）。「遺伝的リスク、冠動脈性心疾患イベント、およびスタチン療法の臨床的利点：一次予防および二次予防試験の分析」。Lancet。385 （9984 ）：2264–71。doi： 10.1016/ S0140-6736 （14）61730-X。PMC 4608367。PMID 25748612。
- ^ 「CXCL12遺伝子情報 - ヒトタンパク質アトラス」www.proteinatlas.org . 2024年3月20日閲覧。
- ^ ab 「CXCL12 - 間質細胞由来因子1前駆体 - Homo sapiens (ヒト) - CXCL12遺伝子とタンパク質」。UniProt。
- ^ De La Luz Sierra M、Yang F、Narazaki M、Salvucci O、Davis D、Yarchoan R、Zhang HH、Fales H、Tosato G (2004 年 4 月)。「間質由来因子 1 アルファと間質由来因子 1 ベータの異なる処理が機能的多様性を説明する」。Blood。103 ( 7 ) : 2452–9。doi : 10.1182 /blood-2003-08-2857。PMID 14525775 。
- ^ Crump MP、Gong JH、Loetscher P、Rajarathnam K、Amara A、Arenzana-Seisdedos F、Virelizier JL、Baggiolini M、Sykes BD、Clark-Lewis I (1997 年 12 月)。「間質細胞由来因子 1 の溶液構造と機能活性の根拠、CXCR4 活性化と HIV-1 の結合および阻害の分離」。EMBOジャーナル 。16 ( 23 ) : 6996–7007。doi :10.1093/emboj/16.23.6996。PMC 1170303。PMID 9384579。
- ^ Schrader AJ、Lechner O、Templin M、Dittmar KE、Machtens S、Mengel M、Probst-Kepper M、Franzke A、Wollensak T、Gatzlaff P、Atzpodien J、Buer J、Lauber J (2002 年 4 月)。 「腎臓癌におけるCXCR4/CXCL12の発現とシグナル伝達」。英国癌ジャーナル。86 (8): 1250–6。土井：10.1038/sj.bjc.6600221。PMC 2375348。PMID 11953881。
- ^ Custo S、Baron B、Felice A、Seria E (2022年7月5日)。「3種類の血小板製品における総タンパク質と6種類の血管新生活性成長因子の比較プロファイル」。GMS Interdisciplinary Plastic and Reconstructive Surgery DGPW . 11 (Doc06): Doc06. doi :10.3205/iprs000167. PMC 9284722 . PMID 35909816。
- ^ ab Bleul CC、Fuhlbrigge RC、Casasnovas JM 、 Aiuti A、Springer TA（1996年9月）。「非常に有効なリンパ球走化性因子、間質細胞由来因子1（SDF-1）」。実験医学ジャーナル。184 （3）：1101–9。doi ：10.1084/ jem.184.3.1101。PMC 2192798。PMID 9064327 。
- ^ Ara T, Nakamura Y, Egawa T, Sugiyama T, Abe K, Kishimoto T, Matsui Y, Nagasawa T (2003年4月). 「ケモカインである間質細胞由来因子1 (SDF-1) を欠損したマウスにおける始原生殖細胞による生殖腺のコロニー形成障害」米国科学アカデミー紀要. 100 (9): 5319–23. Bibcode :2003PNAS..100.5319A. doi : 10.1073/pnas.0730719100 . PMC 154343. PMID 12684531 .
- ^ Askari AT、Unzek S、Popovic ZB、Goldman CK、Forudi F、Kiedrowski M、Rovner A、Ellis SG、Thomas JD、DiCorleto PE、Topol EJ、Penn MS (2003 年 8 月)。「虚血性心筋症における間質細胞由来因子 1 の幹細胞ホーミングおよび組織再生に対する影響」。Lancet。362 ( 9385 ) : 697–703。doi : 10.1016 /S0140-6736( 03 )14232-8。PMID 12957092。S2CID 24354002 。
- ^ Ma Q、Jones D、Borghesani PR、Segal RA、Nagasawa T、Kishimoto T、Bronson RT、Springer TA (1998年8月)。「CXCR4およびSDF-1欠損マウスにおけるBリンパ球形成および骨髄球形成の障害、および小脳ニューロン移動の遅延」。米国 科学アカデミー紀要。95 (16):9448–53。Bibcode : 1998PNAS ...95.9448M。doi : 10.1073 / pnas.95.16.9448。PMC 21358。PMID 9689100。
- ^ Takano T, Li YJ, Kukita A, Yamaza T, Ayukawa Y, Moriyama K, Uehara N, Nomiyama H, Koyano K, Kukita T (2014). 「間葉系幹細胞はアジュバント誘発性関節炎ラットの炎症性骨破壊を著しく抑制する」。実験室調査。94 ( 3 ) : 286–96。doi : 10.1038/labinvest.2013.152。PMID 24395111。
- ^ Zheng H, Fu G, Dai T, Huang H (2007). 「PI3K/Akt/eNOSシグナル伝達経路を介した間質細胞由来因子1α/CXCR4による内皮前駆細胞の移動」Journal of Cardiovascular Pharmacology . 50 (3): 274–80. doi : 10.1097/FJC.0b013e318093ec8f . PMID 17878755. S2CID 13616442.
- ^ Balabanian K, Lagane B, Infantino S, Chow KY, Harriague J, Moepps B, Arenzana-Seisdedos F, Thelen M, Bachelerie F (2005). 「ケモカイン SDF-1/CXCL12 は T リンパ球のオーファン受容体 RDC1 に結合し、それを介してシグナルを伝達する」The Journal of Biological Chemistry . 280 (42): 35760–6. doi : 10.1074/jbc.M508234200 . PMID 16107333.
- ^ Burns JM、Summers BC、Wang Y、Melikian A、Berahovich R、Miao Z、Penfold ME、Sunshine MJ、Littman DR、Kuo CJ、Wei K、McMaster BE、Wright K、Howard MC、Schall TJ (2006)。「細胞生存、細胞接着、および腫瘍発達に関与するSDF-1およびI-TACの新しいケモカイン受容体」。The Journal of Experimental Medicine。203 ( 9): 2201–13。doi : 10.1084 / jem.20052144。PMC 2118398。PMID 16940167。
- ^ Cruz-Orengo L、Holman DW、Dorsey D、Zhou L、Zhang P、Wright M、McCandless EE、Patel JR、Luker GD、Littman DR、Russell JH、Klein RS (2011)。「CXCR7 は自己免疫時に CXCL12の反管 腔側存在量を制御して CNS 実質への白血球の侵入に影響を与える」。The Journal of Experimental Medicine。208 ( 2): 327–39。doi :10.1084/jem.20102010。PMC 3039853。PMID 21300915。
- ^ Oberlin E, Amara A, Bachelerie F, Bessia C, Virelizier JL, Arenzana-Seisdedos F, Schwartz O, Heard JM, Clark-Lewis I, Legler DF, Loetscher M, Baggiolini M, Moser B (1996). 「CXCケモカインSDF-1はLESTR/fusinのリガンドであり、T細胞株適応HIV-1による感染を防ぐ」(PDF) . Nature . 382 (6594): 833–5. Bibcode :1996Natur.382..833O. doi :10.1038/382833a0. PMID 8752281. S2CID 4233446.
- ^ Bajetto A, Bonavia R, Barbero S, Florio T, Schettini G (2001 年 7 月). 「中枢神経系におけるケモカインとその受容体」. Frontiers in Neuroendocrinology . 22 (3): 147–84. doi :10.1006/frne.2001.0214. PMID 11456467. S2CID 29689159.
- ^ ab Li M、Hale JS、Rich JN、Ransohoff RM、Lathia JD (2012 年 10 月)。「神経変性疾患におけるケモカイン CXCL12: 幹細胞ベースの修復のための SOS シグナル」。Trends in Neurosciences。35 ( 10 ) : 619–28。doi :10.1016/ j.tins.2012.06.003。PMC 3461091。PMID 22784557。
- ^ Guyon A (2014 年 3 月). 「CXCL12 ケモカインとその受容体は免疫系と神経系の相互作用における主要な役割を担っている」. Frontiers in Cellular Neuroscience . 8:65 . doi : 10.3389/fncel.2014.00065 . PMC 3944789. PMID 24639628 .
- ^ Guyon A (2014). 「CXCL12ケモカインとその受容体は免疫系と神経系の相互作用における主要な役割を担っている」。Frontiers in Cellular Neuroscience . 8:65 . doi : 10.3389/fncel.2014.00065 . PMC 3944789. PMID 24639628 .
- ^ Pozzobon T、Goldoni G、Viola A、Molon B（2016年9月）。「健康と疾患におけるCXCR4シグナル伝達」。免疫学レター。177 ：6–15。doi ： 10.1016 /j.imlet.2016.06.006。hdl ：11577/ 3222781。PMID 27363619 。
- ^ Goltz D、Holmes EE、Gevensleben H、Sailer V、Dietrich J、Jung M、Röhler M、Meller S、Ellinger J、Kristiansen G、Dietrich D (2016 年 7 月)。「前立腺がん患者における予後バイオマーカーとしての CXCL12 プロモーターメチル化と PD-L1 発現」。Oncotarget。7 ( 33 ) : 53309–53320。doi : 10.18632 /oncotarget.10786。PMC 5288188。PMID 27462860。
- ^ Krumbholz M、Theil D、Cepok S、Hemmer B、Kivisäkk P、Ransohoff RM、Hofbauer M、Farina C、Derfuss T、Hartle C、Newcombe J、Hohlfeld R、Meinl E (2006 年 1 月)。「多発性硬化症におけるケモカイン: CXCL12 および CXCL13 の上方制御は CNS 免疫細胞の動員と異なる形で関連している」。Brain : A Journal of Neurology。129 ( Pt 1): 200–11。doi : 10.1093/ brain /awh680。PMID 16280350。
- ^ ab Raman D, Milatovic SZ, Milatovic D, Splittgerber R, Fan GH, Richmond A (2011 年 11 月). 「ケモカイン、マクロファージ炎症性タンパク質-2、間質細胞由来因子-1α はアミロイド β 誘発性神経毒性を抑制する」.毒性学および応用薬理学. 256 (3): 300–13. Bibcode :2011ToxAP.256..300R. doi : 10.1016/j.taap.2011.06.006. PMC 3236026. PMID 21704645.
- ^ Li F, Xu X, Geng J, Wan X, Dai H (2020年3月). 「オートクリンCXCR4/CXCL12軸は肺線維芽細胞活性の調節を介して肺線維症に寄与する」.実験および治療医学. 19 (3): 1844–1854. doi :10.3892/etm.2020.8433. PMC 7027131. PMID 32104240 .
- ^ Neesse A、Ellenrieder V (2016 年 9 月)。「NEMO-CXCL12/CXCR4 軸: 慢性膵炎の抗線維化療法の新たな視点?」Gut . 66 (2): gutjnl–2016–312874. doi :10.1136/gutjnl-2016-312874. PMID 27590996. S2CID 3493909.
- ^ De Clercq E. (2019) Mozobil(R) (Plerixafor、AMD3100)、米国食品医薬品局による承認から10年。Antivir Chem Chemother 27:1。
さらに読む
- クシア M、レカ R、ミエクス K、ヴァンツェック J、ウォヤコウスキー W、ヤノフスカ ヴィエツォレク A、ラタイチャク J、ラタイチャク MZ (2005 年 8 月)。 「正常な幹細胞の輸送と癌幹細胞の転移には、同様のメカニズムが関与しています。SDF-1-CXCR4 軸の重要な役割です。」幹細胞。23 (7): 879–94。土井：10.1634/stemcells.2004-0342。PMID 15888687。S2CID 22504846 。
- Kryczek I、Wei S、Keller E、Liu R、Zou W (2007 年 3 月)。「間質由来因子 (SDF-1/CXCL12) とヒト腫瘍の病因」。American Journal of Physiology 。細胞生理学。292 (3): C987–95。doi : 10.1152 /ajpcell.00406.2006。PMID 16943240。S2CID 7423893 。
- Stellos K、 Gawaz M (2007 年 3月)。「前駆細胞のリクルートメントにおける血小板と間質細胞由来因子 1」。血栓症と止血に関するセミナー。33 (2): 159–64。doi :10.1055/s-2007-969029。PMID 17340464。S2CID 260320898。
- Wang J、Liu X、Lu H、Jiang C、Cui X、Yu L、Fu X、Li Q、Wang J (2015 年 3 月)。「CXCR4(+)CD45(-) BMMNC サブポピュレーションは、マウスの虚血性脳卒中後の保護において、未分画 BMMNC よりも優れている」。脳 、行動、免疫。45 :98–108。doi :10.1016/j.bbi.2014.12.015。PMC 4342301。PMID 25526817。
- Arya M、Ahmed H、Silhi N、Williamson M、Patel HR (2007)。「癌細胞の移動における極めて重要なCXCL12-CXCR4（ケモカインリガンド受容体）相互作用の臨床的重要性と治療的意味」。腫瘍生物学。28 （3 ）：123–31。doi ：10.1159/000102979。PMID 17510563。S2CID 44356923。