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| 移植拒絶反応 | |
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| 肺移植拒絶反応を示す顕微鏡写真。肺生検。H & E 染色。 | |
| 専門 | 免疫学 |
| 処理 | 免疫抑制薬 |
移植拒絶反応は、移植された組織がレシピエントの免疫系によって拒絶され、移植された組織が破壊されるときに起こります。移植拒絶反応は、ドナーとレシピエントの分子類似性を判断し、移植後に免疫抑制剤を使用することで軽減できます。 [1]
種類
移植拒絶反応は、超急性、急性、慢性の3種類に分類できます。[2]これらのタイプは、レシピエントの免疫系が活性化する速さと、関与する免疫の特定の側面によって区別されます。[3]
超急性拒絶反応
超急性拒絶反応は、移植後数分から数時間で現れる拒絶反応の一種です。[4]これは、ドナー臓器の抗原を認識する抗体がレシピエントにすでに存在していることによって引き起こされます。 [5]これらの抗原は移植臓器内の血管の内皮層にあり、抗体が結合すると補体系が急速に活性化されます。[6]血栓症とそれに続く移植片壊死による不可逆的な損傷が予想されます。[7]移植されたままの組織は機能せず、免疫系が異物組織に対して作用するため、高熱や倦怠感を引き起こす可能性があります。[8]
超急性拒絶反応に起因する移植不全の発生率は、移植前のドナー組織に対する抗体のスクリーニングの改善により大幅に減少しました。[4]これらの既成抗体は、以前の移植、以前の輸血、または妊娠によって生じる可能性がありますが、超急性拒絶反応は、ABO血液型抗原に対する抗体によって最も一般的に発生します。[6]その結果、異なるABO血液型を持つ個人間の移植は一般的に避けられますが、免疫系が完全に発達していない非常に幼い子供（通常は12か月未満ですが、24か月になることがよくあります）[9]では移植が行われる場合があります。 [10]臓器の不足と、移植の順番待ちリストに載ることに関連する罹患率と死亡率も、年長の子供と成人のABO不適合移植への関心を高めています。[11]
急性拒絶反応
急性拒絶反応は、数週間から数ヶ月の期間で起こる拒絶反応の一種で、ほとんどのエピソードは移植後3ヶ月から1年以内に起こります。[6] [8]超急性拒絶反応とは異なり、急性拒絶反応は、白血球のサブセットであるリンパ球が移植された臓器/移植片上の抗原を認識し始めると、2つの異なる免疫機構から生じると考えられています。 [12]この認識は、 T細胞にあるT細胞受容体に提示される細胞表面のタンパク質である主要組織適合遺伝子複合体（MHC）により起こります。[13]ヒトでは、これはヒト白血球抗原（HLA）システムとして知られており[13]、17,000を超えるHLA対立遺伝子または遺伝子変異が記載されているため、2人が同一の対立遺伝子を持つことは極めてまれです。[14]マイナー組織適合抗原として知られる他の非HLAタンパク質も存在しますが、通常、多数の非HLAタンパク質が不一致にならない限り、それ自体では急性拒絶反応を引き起こすことはできません。[15]そのため、HLAの一致（ABOグループの一致に加えて）は急性拒絶反応を予防する上で非常に重要です。[16]
T細胞によるこの認識プロセスは、直接的または間接的に発生し、それぞれ急性細胞性拒絶反応と急性体液性拒絶反応を引き起こす可能性があります。[6]直接的な同種認識は、移植免疫学における現象であり、体内の抗原提示細胞（APC）である樹状細胞がドナー組織からレシピエントのリンパ組織（リンパ濾胞とリンパ節）に移動して、MHCペプチドをレシピエントのリンパ球に提示します。[17]比較すると、間接的な同種認識は、外来抗原が免疫系によって認識される方法に似ています。[18]レシピエントの樹状細胞は、循環血中、リンパ組織中、またはドナー組織自体の中で、ドナー組織からのペプチドに遭遇します。[18]これは直接的な抗原提示の結果ではないため、必ずしも完全なMHC分子ではなく、レシピエントとは十分に異なると見なされる他のタンパク質が応答を引き起こす可能性があります。[18]このプロセスにより、T細胞は二次的にペプチドに反応する準備が整います。[2] 3番目の半直接経路は、レシピエントのAPCが完全に無傷のドナーMHCを提示する経路であると説明されていますが、[17]急性拒絶に対するその相対的な寄与は十分に理解されていません。[15]
急性細胞性拒絶反応は、不適合なドナーMHCを直接同種認識した細胞傷害性T細胞によって起こります。細胞傷害性T細胞はサイトカインを分泌し始め、より多くのリンパ球を動員するとともに、アポトーシスまたは細胞死を直接引き起こします。[4] [6]ドナーとレシピエントのMHCの差が大きいほど、より多くの細胞傷害性T細胞が動員されて移植片を損傷します。[6]これは固形臓器移植の生検で確認でき、リンパ球浸潤の増加はより重篤な急性細胞性拒絶反応を示しています。[15]急性体液性拒絶反応は、通常、レシピエントのヘルパーT細胞から生じる間接的な同種認識によって開始されるプロセスです。[6]これらのヘルパーT細胞は、ドナー特異的抗体を作成できるB細胞の発生に重要な役割を果たします。[4]抗体はドナー移植片内に沈着し、補体カスケードの活性化と、リンパ球とは別の白血球の一種である好中球による抗体媒介細胞傷害を引き起こし、主に組織に浸潤します。[6]
遺伝的に同一の双子でない限り、急性拒絶反応はある程度予測される。[16]移植を危険にさらす可能性のある臨床的に重大な急性拒絶反応の発生率は、免疫抑制療法の開発により大幅に減少した。腎臓移植を例にとると、急性拒絶反応の発生率は1970年代の50%超から10～20%に減少した。[19]急性拒絶反応が単発的に発生しても、速やかに治療すれば移植に支障をきたすことはないが、再発すると慢性拒絶反応につながる可能性がある。[16]
慢性的な拒絶反応
慢性拒絶反応は、組織移植後数か月、多くの場合は数年かけて移植片の破壊につながる潜行性の拒絶反応である。[12]慢性拒絶反応のメカニズムはまだ完全には解明されていないが、以前の急性拒絶反応エピソードが慢性拒絶反応発症の主な臨床的予測因子であることがわかっている。[6]特に、重度または持続性の急性拒絶反応の後に発生率が増加するのに対し、機能がベースラインに戻る急性拒絶反応エピソードは移植片の生存に大きな影響を与えない。[20] [21]慢性拒絶反応は、一般的に血管損傷または実質損傷とそれに続く線維症に関連していると考えられている。[22]これらのプロセスにおける免疫系の正確な寄与は不明であるが、同種認識の間接的な経路と関連する抗体形成が特に関与していると思われる。[6]
慢性拒絶反応は臓器によって大きく異なる影響を及ぼします。移植後5年で、肺移植では80%、心臓移植では60%、腎臓移植では50%が影響を受けますが、肝臓移植では10%しか影響を受けません。[20]そのため、慢性拒絶反応はほとんどの肺移植レシピエントの長期罹患率を説明でき、[23] [24]生存期間の中央値はおよそ4.7年で、他の主要な臓器移植の約半分の期間です。[25]他の原因に起因しない気流閉塞は閉塞性細気管支炎 症候群（BOS）と呼ばれ、努力呼気量（FEV1 ）が少なくとも20%低下し続ける（3週間以上）ことで確認されます。[26]最初にリンパ球の浸潤が見られ、続いて上皮細胞の損傷、炎症性病変、線維芽細胞と筋線維芽細胞の動員が起こり、これらが増殖してタンパク質を分泌し瘢痕組織を形成します。[27]同様の現象は肝臓移植でも見られ、線維化により肝臓内の胆管が破壊され、二次的に黄疸を引き起こします。これは胆管消失症候群としても知られています。[28]
非遵守による拒否
移植拒絶反応の主な原因の一つは、処方された免疫抑制剤の投与を順守しないことである。これは特に思春期の移植患者に多く見られ、[29]場合によっては非順守率が50%近くになることもある。[29]
フロリダ州立大学のマイケル・O・キリアン博士とフロリダ大学のディパンカール・グプタ博士が実施したパイロットスタディは、2022年4月に小児移植誌 [30]に掲載され、思春期の心臓移植患者における非同期直接観察療法モバイルヘルスアプリケーションの受容性と実現可能性を調査した。研究に参加した患者は、ケアチームと交換される非同期ビデオメッセージとチャットメッセージを含むemocha Healthのデジタル服薬遵守プログラムを利用した。研究を完了した患者の服薬遵守率は90.1％だった。研究者らは、最初の調査結果を確認するにはさらなるランダム化試験が必要であると指摘した。しかし、小児患者の服薬をサポートする選択肢がほとんどないことを考えると、結果は非常に有望であった。[要出典]
拒否検出
急性拒絶反応の診断は、臨床データ（患者の徴候や症状）に頼るだけでなく、血液や組織生検などの検査データも必要とします。臨床病理学者は通常、次の3つの主な組織学的徴候を探します：（1）浸潤T細胞（特に特徴的な比率で浸潤好酸球、形質細胞、好中球を伴う可能性があります）、（2）移植された組織の種類によって異なる組織解剖の構造的損傷、および（3）血管の損傷。ただし、組織生検は、サンプルの制限と侵襲的処置のリスク/合併症によって制限されます。[31] [32] [33]体内で放射性標識された免疫細胞の細胞磁気共鳴画像（MRI）は、遺伝子発現プロファイリング（GEP）と同様に、非侵襲的な検査を提供できる可能性があります。[34] [35]
拒絶反応の治療
超急性拒絶反応は重篤で数分以内に現れるため、治療は直ちに行われ、組織が除去されます。急性拒絶反応は、1つまたは複数の戦略で治療されます。治療にもかかわらず、拒絶反応は移植失敗の主な原因のままです。[36]慢性拒絶反応は一般的に不可逆的であり、治療があまり効かないと考えられており、実行可能な場合にのみ再移植が適応されますが、肺移植の慢性拒絶反応を遅らせたり予防したりするために吸入シクロスポリンが研究されています。
免疫抑制療法
高用量のコルチコステロイドを短期間投与し、繰り返し投与することができます。3剤併用療法では、カルシニューリン阻害剤と抗増殖剤を追加します。カルシニューリン阻害剤またはステロイドが禁忌の場合は、mTOR阻害剤が使用されます。
免疫抑制薬：
抗体ベースの治療
特定の免疫成分に特異的な抗体を免疫抑制療法に追加することができます。モノクローナル抗 T 細胞抗体OKT3 は、かつては拒絶反応の予防に使用され、現在でも重度の急性拒絶反応の治療に時々使用されていますが、重度のサイトカイン放出症候群や移植後後期リンパ増殖性疾患を引き起こすことが多いため、あまり好まれなくなりました。(OKT3 は英国では指定患者のみで使用できます。)
抗体医薬品：
- モノクローナル抗IL-2Rα受容体抗体
- モノクローナル抗IL-6R受容体抗体
- ポリクローナル抗T細胞抗体
- 抗胸腺細胞グロブリン（ATG）
- 抗リンパ球グロブリン（ALG）
- モノクローナル抗CD20抗体
血液移送
免疫抑制療法や抗体療法が効かない症例では、移植組織に特異的な抗体分子を除去するために、光線力学的療法、または体外光免疫療法 (ECP) で治療されることがあります。
骨髄移植
骨髄移植では、移植患者の免疫系をドナーの免疫系に置き換えることができるため、患者は拒絶反応を起こすことなく新しい臓器を受け入れることができる。骨髄の造血幹細胞（免疫系を形成する白血球などの消耗した血液細胞を補充する幹細胞の貯蔵庫）は、臓器を提供した本人、一卵性双生児、またはクローンのものでなければならない。しかし、移植片対宿主病（GVHD）のリスクがあり、骨髄とともに進入した成熟リンパ球が新しい宿主組織を異物と認識して破壊する。
遺伝子治療
遺伝子治療も使用できる別の方法です。この方法では、体が移植を拒絶する原因となる遺伝子が不活性化されます。研究はまだ行われており、現在まで患者の治療に遺伝子治療は使用されていません。[37] [38] [39]現在の研究は、 CD4およびCD8 T細胞を介して同種移植拒絶を媒介するTh1およびTh17に焦点を当てる傾向があります[要出典]。[40]
参照
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