ヒトのタンパク質とコード遺伝子
NOS3 利用可能な構造 電子データ オルソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 1M9J、1M9K、1M9M、1M9Q、1M9R、1NIW、2LL7、3EAH、3NOS、2MG5、4D1O、4D1P
識別子 エイリアス NOS3 、ECNOS、eNOS、一酸化窒素合成酵素3 外部ID オミム : 163729; MGI : 97362; ホモロジーン : 504; ジーンカード ：NOS3; OMA :NOS3 - オルソログ 遺伝子の位置（ マウス ） クロ。 染色体5（マウス） [2] バンド 5 A3|5 11.32 cM 始める 24,569,808 bp [2] 終わり 24,589,472 bp [2]
RNA発現 パターン ブギー 人間 マウス （相同遺伝子） トップの表現 脾臓 心の頂点 右耳介 左肺の上葉 左子宮管 左心室 子宮体部 甲状腺の右葉 左冠動脈 右冠動脈
トップの表現 右心室 皮下脂肪組織 大動脈外膜 大動脈領域の中膜 白色脂肪組織 心内膜クッション 褐色脂肪組織 二腹筋 心室中隔 原腸胚
参照表現データの詳細
バイオGPS 参照表現データの詳細
遺伝子オントロジー 分子機能
FMNバインディング アクチンモノマー結合 フラビンアデニンジヌクレオチド結合 足場タンパク質結合 アルギニン結合 テトラヒドロビオプテリン結合 金属イオン結合 カルモジュリン結合 タンパク質結合 ヘム結合 NADP結合 酸化還元酵素活性 カドミウムイオン結合 一酸化窒素合成酵素活性 NADPHヘムタンパク質還元酵素活性 細胞成分
細胞質 エンドサイトーシス小胞膜 細胞質 ゴルジ体 膜 ゴルジ膜 細胞膜 カベオラ 細胞骨格 核 小胞膜 生物学的プロセス
筋肉肥大の抑制 卵胞からの排卵 グアニル酸シクラーゼ活性の正の調節 一酸化窒素の生合成プロセス エンドセリンによる全身動脈血圧の調節 ナトリウムイオン輸送の調節 肺の発達 血圧の負の調節 スーパーオキシドラジカルの除去 一酸化窒素合成酵素活性の調節 ミトコンドリア組織 熱に対する反応 子宮内胎児発育 加水分解酵素活性の負の調節 細胞の酸化還元恒常性 アルギニン分解プロセス 流体せん断応力に対する応答 血圧の調節 血小板活性化の負の調節 血管のリモデリング デスドメイン受容体を介した外因性アポトーシスシグナル伝達経路の負の制御 血管新生 カリウムイオン輸送の負の調節 一酸化窒素を介したシグナル伝達 カルシウムイオン輸送の負の調節 平滑筋肥大 化学信号による心臓収縮力の調節 内皮細胞の移動 リポ多糖類を介したシグナル伝達経路 細胞集団増殖の負の調節 血管拡張 血管内皮細胞遊走の正の調節 血管新生の積極的な制御 大動脈弁の形態形成 肺弁の形態形成 心内膜クッションの形態形成 遺伝子発現の正の調節 組織内の細胞数の恒常性 心室中隔の形態形成 生体ミネラル組織の発達の負の調節 ホルモンへの反応 リポ多糖類に対する反応 神経系プロセスの調節 Notchシグナル伝達経路の正の調節 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ アンサンブル ユニプロット RefSeq (mRNA) NM_000603 NM_001160109 NM_001160110 NM_001160111
RefSeq (タンパク質) NP_000594 NP_001153581 NP_001153582 NP_001153583
場所 (UCSC) 7 章: 150.99 – 151.01 Mb 5 章: 24.57 – 24.59 Mb PubMed 検索 [3] [4]
ウィキデータ
内皮型NOS （ eNOS ）は、 一酸化窒素合成酵素3 （ NOS3 ）または 構成的NOS （ cNOS ） としても知られ、ヒトでは 7番染色体の7q35-7q36領域に位置する NOS3 遺伝子 によってコードされる 酵素です 。[5] この酵素は、いくつかの生物学的プロセスに関与する小さなガス状の親油性分子である 一酸化窒素 （NO）を合成する3つの アイソフォーム の1つです。 [6] [7] 他のアイソフォームには 、脳の特定のニューロンで構成的に発現する 神経型一酸化窒素合成酵素（nNOS） [8] や、 炎症性疾患で典型的に発現が誘導される 誘導型一酸化窒素合成 酵素（iNOS）があります 。 [9] eNOSは、 血管内皮 [10]
におけるNOの生成を主に担っています。 血管内皮は、血管の内腔を循環する血液と血管壁の残りの部分との界面にある、血管の内面を覆う単層の扁平細胞です。 [11] 血管内皮でeNOSによって生成されるNOは、血管緊張、細胞増殖、 白血球 接着、 血小板凝集の 調節に重要な役割を果たしています。 [12] したがって、機能的なeNOSは健康な心血管系に不可欠です。
構造と触媒活性 eNOSは、 ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸 （NADPH）、 フラビンモノヌクレオチド （FMN）、 フラビンアデニンジヌクレオチド （FAD）の結合部位を持つ還元酵素ドメインと、ヘム基、亜鉛、補因子テトラヒドロビオプテリン（ BH4 ）、基質 L-アルギニン の結合部位を持つ酸化酵素ドメインから構成される140kDの2つの同一のモノマーを含む二量体です。 [13]還元酵素ドメインは、 カルモジュリン 結合配列 によって酸化酵素ドメインに結合しています。 [14]
血管内皮では、NOはeNOSによってL-アルギニンから合成され、eNOSのヘム基に結合した分子状酸素は還元され、最終的にL-アルギニンに組み込まれてNOと L-シトルリンを 形成します。 [15] [16] 補因子BH4の結合は、eNOSが効率的にNOを生成するために不可欠です。 [17] この補因子がない場合、eNOSは二量体から単量体に移行し、分離します。 [18] この構造では、eNOSはNOを合成する代わりに、心血管系に有害な結果をもたらす反応性 の高い フリーラジカルである スーパーオキシドアニオンを 生成します。 [19] [20]
関数 eNOSは心血管系で保護機能を有し、これはNO産生に起因すると考えられています。血管緊張の調節は、心血管系におけるNOの最もよく知られた役割の1つです。内皮細胞で産生されたNOは、血管平滑筋細胞膜を介して拡散し、グアノシン 三リン酸から 環状グアノシン一リン酸 （cGMP） へ の変換を触媒する酵素である可溶性 グアニル酸シクラーゼ（sGC）を活性化します。 [21] cGMPは次に、タンパク質キナーゼG（PKG）を活性化し、これが細胞標的の多重リン酸化を促進して細胞内 Ca 2+ 濃度を低下させ、血管弛緩を促進します。 [22] NOは、cGMP依存的にCa 2+ 流入を
阻害するか、アルギナーゼとオルニチン脱炭酸酵素の活性を直接阻害してDNA合成に必要なポリアミドの生成を減少させることにより、抗増殖効果を発揮します 。 [23] [24] NOには、血小板膜を介した拡散とsGCの活性化によって血小板凝集を阻害する抗血栓作用もある。 [25]さらに、NOは、血管内皮での ケモカイン や接着分子の発現を誘導する核因子κB（ NF-κB ）を阻害することで、白血球の血管内皮への接着に影響を与える 。 [26]これらの機能に加えて、eNOSによって生成されるNOには抗酸化特性があり、NOによって誘導される スーパーオキシドディスムターゼ
の発現増加の結果として、スーパーオキシドアニオンの形成を減少させる。スーパーオキシドディスムターゼは、スーパーオキシドアニオンを 過酸化水素 に変換する抗酸化酵素である 。 [27] さらに、NOの抗酸化特性の一部は、血管内のスーパーオキシドアニオン濃度を低下させるヘムオキシゲナーゼIとフェリチンの発現の上方制御に起因している。 [28]
規制 eNOSの発現と活性は、転写、転写後、翻訳後のレベルで存在する複数の相互に関連した調節機構によって注意深く制御されている。 Sp1 、 Sp3 、 Ets-1 、 Elf-1 、 YY1 などの転写因子のNOS3 プロモーター への結合と DNA メチル化は 、転写調節の重要な機構である。 [29] 転写後、eNOSは一次転写産物の修飾、mRNAの安定性、細胞内局在、核細胞質輸送によって調節される。 [30] eNOSの翻訳後修飾には、脂肪酸のアシル化、タンパク質間相互作用、基質、補因子の利用可能性、 リン酸化 の程度などがある。 重要なことに、eNOSは ミリストイル化 と パルミトイル化によって、コレステロールと スフィンゴ脂質 が豊富な膜上のポケット状の陥入部である カベオラ に付着する 。 [31] eNOSがカベオラに結合すると、eNOSと カベオリン-1 との強力かつ直接的な相互作用により酵素は不活性化される 。 [32] カルシウム活性化カルモジュリンがeNOSに結合すると、カベオリン-1が置換され、eNOSが活性化される。しかし、最近の研究では、カベオリン-1がeNOSに直接結合するという仮説に疑問が投げかけられている。これは、eNOSに結合すると提案されているカベオリン-1タンパク質の領域が、細胞膜内の位置のためにアクセスできない可能性があるためである。その結果、カベオリン-1がeNOSと相互作用してeNOS活性を制御する方法の詳細は依然として不明である。 [33]さらに、eNOSの活性化は、 チロシン 、 セリン 、および スレオニン 残基の複数のリン酸化部位によって動的に制御される 。 [13]
臨床的意義 NO 産生障害は、高血圧、 妊娠中毒症 、糖尿病、肥満、 勃起不全 、片頭痛などのさまざまな疾患の 発症 に関係しています。この点に関して、多数の研究により、 NOS3 遺伝子の 多型 がこれらの疾患に対する感受性に影響を与えることが示されています。 NOS3 は高度に多型性の遺伝子であるが、この遺伝子の 3 つの遺伝子多型が広く研究されている。1 つは、NOS3 プロモーターとエクソン 7 に位置する一塩基多型 (SNP) g.-786T>C (「g.」はコード化されたタンパク質の Glu298Asp 変化をもたらすゲノム変化を示す)、もう 1 つは イントロン 4 の 27 bp 繰り返しを特徴とする可変数タンデムリピート ( VNTR ) である 。[34] g.-786T>C 多型の C アレルは eNOS 発現と NO 産生を減少させ、 [35]高血圧、 [36] 子癇前症、 [37] 糖尿病性腎症 、 [38] 網膜 症 、 [39 ]片頭痛、 [40] 勃起不全 のリスク増加と関連している。 [41] Glu298Asp多型の「Asp」対立遺伝子の存在はeNOS活性を低下させ、 [42]高血圧、 [43] [44] 妊娠中毒症、 [45] 糖尿病、 [46] 片頭痛、 [40] 勃起不全に対する感受性の上昇と関連していた 。 [47] [48] イントロン4のVNTRはeNOS発現に影響を及ぼし、 [49] 高血圧、 [36] 妊娠中毒症、 [37] 肥満、 [50] 糖尿病に対する感受性にも影響を及ぼしている。 [46] NOS3 ハプロタイプ （DNAブロック内の近接した対立遺伝子の組み合わせ）と疾患との関連を支持する証拠が増えている 。 このアプローチは、遺伝子多型を一つずつ分析するよりも有益である可能性がある。 [51] ハプロタイプには、SNP g.-786T>C および Glu298Asp とイントロン 4 の VNTR が含まれており、高血圧 [52] [53] [54] [55] 、妊娠中毒症 [56] 、および糖尿病患者の高血圧に対する感受性に影響を与えました。 [57]
NOS3 変異体は、スタチン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤 ( ACEi )、ホスホジエステラーゼ 5 型 (PDE-5) 阻害剤 ( PDE5i ) などの NO シグナル伝達に影響を与える薬剤に対する反応にも影響を与える可能性があります。 スタチン g.-786T>C多型のCC遺伝子型を持つ被験者では、TTキャリアよりもNOバイオアベイラビリティを高めるのにスタチン治療がより効果的であった。 [58] [59] TC/CC遺伝子型とg.-786T>C多型のCアレルを持つ高血圧患者は、ACEi エナラプリル に対してより良好な降圧反応を示した。 [60] 同様に、g.-786T>C多型のCアレルを持つ勃起不全患者は、PDE-5阻害剤 シルデナフィル に対してより良好な反応を示した。 [61] [62] これらの研究を合わせると、スタチン、ACEi、およびPDE-5阻害剤は、g.-786T>C NOS3多型の変異アレル/遺伝子型を持つ被験者の障害されたNO産生を回復させ、心血管リスクを軽減する可能性があることが示唆されている。遺伝子多型の個別解析に加えて、SNP g.-786T>CおよびGlu298Aspとイントロン4のVNTRを含むハプロタイプが勃起不全患者のシルデナフィルに対する反応に影響を与えることが示された。 [61]
注記
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