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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | PAX6、AN、AN2、D11S812E、FVH1、MGDA、WAGR、ペアボックス6、ASGD5 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：607108; MGI : 97490;ホモロジーン: 1212;ジーンカード：PAX6; OMA :PAX6 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ペアボックスタンパク質Pax-6は、無虹彩II型タンパク質（AN2）またはオキュロロンビンとしても知られ、ヒトではPAX6遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5]
関数
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PAX6 はPax 遺伝子ファミリーのメンバーであり、Pax-6 タンパク質をコードする遺伝情報を運ぶ役割を担っています。これは、眼やその他の感覚器官、特定の神経組織や表皮組織、および通常は外胚葉組織に由来する他の相同構造の発達のための「マスター コントロール」遺伝子として機能します。 [要出典]ただし、眼の発達には一連の遺伝子が必要であることが認識されているため、「マスター コントロール」遺伝子という用語は不正確である可能性があります。[6] Pax-6 は、神経外胚葉が弱いソニック ヘッジホッグ (SHH)と強いTGF-ベータシグナル伝達勾配の組み合わせを受け取ったときに、転写因子 として発現します。発現は最初に前脳、後脳、頭部外胚葉、脊髄で見られ、その後中脳で発現します。この転写因子は、異所性眼の種間誘導発現に使用されることで最も有名であり、ヘテロ接合性変異体はヒトにおいて無虹彩症などの広範囲の眼の欠陥を引き起こすため、医学的に重要である。[7]
Pax6 は、分化と増殖が正常に行われるために必要な調整とパターン形成の調節因子として機能し、神経発生と眼形成のプロセスが正常に実行されるようにします。転写因子として、Pax6 は中枢神経系のシグナル伝達と形成において分子レベルで作用します。Pax6 の特徴的なペアDNA 結合ドメインは、ペアドメイン (PD) とペア型ホメオドメイン(HD) の 2 つの DNA 結合ドメインを利用します。これらのドメインは、Pax6 によって個別に機能し、Pax6 の特定の機能を制御する分子シグナル伝達を実行します。その一例は、眼形成中の水晶体と網膜の形成における HD の調節的関与と、脳の発達における神経発生のパターンを制御する PD の分子メカニズムです。HD ドメインと PD ドメインは密接に連携して機能し、Pax6 に CNS の形成における分子シグナル伝達を指示する多機能性を与えています。 Pax6の機能は数多く知られているが、その分子メカニズムは未解明な部分が多い。[8]ハイスループット研究により、水晶体発達中のPax6転写因子の新たな標的遺伝子が数多く発見された。[9]その中には、最近Pygo2とともにPax6機能の下流エフェクターであることが確認された転写活性化因子BCL9が含まれる。[10]
種の分布
PAX6タンパク質の機能は左右相称動物種間で高度に保存されている。例えば、マウスのPAX6はショウジョウバエの眼の発達を誘発することができる。 さらに、マウスとヒトのPAX6は同一のアミノ酸配列を持っている。[11]
PAX6遺伝子座のゲノム構成は、エクソン、シス調節要素、転写開始部位の数と分布を含めて種によって異なりますが、[12] [13]脊椎動物系統のほとんどの要素は互いに整列しています。[14] [15]ゲノム構成に関する最初の研究はウズラで行われましたが、マウス遺伝子座の画像はこれまでで最も完全です。これは、3つの確認されたプロモーター（P0、P1、Pα）、16のエクソン、および少なくとも6つのエンハンサーで構成されています。確認された16のエクソンは、エクソン4と5の間に位置するエクソンαと、選択的スプライシングされたエクソン5aを加えて、0から13まで番号が付けられています。各プロモーターは、独自の近位エクソン（P0の場合はエクソン0、P1の場合はエクソン1）に関連付けられており、5'非翻訳領域で選択的スプライシングされた転写産物が生成されます。[16]慣例により、他の種のオルソログのエクソンは、その構成が十分に保存されている限り、ヒト/マウスの番号に相対的に命名される。[15]
4つのショウジョウバエPax6相同遺伝子のうち、eyeless (ey) およびtwin of eyeless (toy) 遺伝子産物は脊椎動物の標準的なPax6アイソフォームと機能的相同性を共有し、eyegone (eyg) およびtwin of eyegone (toe) 遺伝子産物は脊椎動物Pax6(5a)アイソフォームと機能的相同性を共有すると考えられています。eyeless およびeyegoneは、それぞれの変異表現型にちなんで名付けられました。これらの相同遺伝子は、眼触角原基全体の発達、ひいては頭部形成にも役割を果たしています。[17] toy はeyの発現を正に制御します。[18]
アイソフォーム
脊椎動物のPAX6遺伝子座は、少なくとも 3 つの異なるタンパク質アイソフォームをコードしており、これらは標準 PAX6、PAX6(5a)、および PAX6(ΔPD) です。標準 PAX6 タンパク質には、リンカー領域によってペア型ホメオドメインに接続された N 末端ペアドメインと、プロリン/セリン/スレオニン (P/S/T) に富む C 末端ドメインが含まれています。ペアドメインとペア型ホメオドメインはそれぞれ DNA 結合活性を持ち、P/S/T に富むドメインはトランス活性化機能を持ちます。PAX6 (5a) は、選択的スプライシングを受けたエクソン 5a の産物であり、ペアドメインに 14 残基が挿入され、この DNA 結合活性の特異性が変わります。リンカー領域に対応するヌクレオチド配列は、3 番目のPAX6アイソフォームの由来となる 3 つの代替翻訳開始コドンのセットをコードしています。これら 3 つの遺伝子産物は、PAX6(ΔPD) またはペアレス アイソフォームとして総称され、いずれもペア ドメインを欠いています。ペアレス タンパク質の分子量は、使用される特定の開始コドンに応じて 43、33、または 32kDa です。PAX6 のトランス活性化機能は、ヒトおよびマウスのタンパク質で 153 残基に及ぶ可変長の C 末端 P/S/T リッチ ドメインに起因します。
臨床的意義
マウスの実験では、Pax-6の欠乏により脳の大きさが小さくなり、脳の構造異常により自閉症、虹彩形成の欠如、角膜が薄くなることが実証されています。[要出典]ノックアウト実験では目の発達におけるこの遺伝子の役割を裏付ける目のない表現型が生成されました。[7]
突然変異
胚発生の過程で、マウスの第2染色体にあるPAX6遺伝子は、脊髄、後脳、前脳、眼などの複数の初期構造で発現しているのが見られます。[19]哺乳類種におけるPAX6遺伝子の変異は、生物の表現型に劇的な影響を及ぼす可能性があります。これは、PAX6によってコードされる422アミノ酸長の転写因子のホモ接合変異を含むマウスで見られ、このマウスでは眼や鼻腔が形成されず、「小眼」マウス（PAX10 sey/sey）と呼ばれます。[19] [20] PAX6の欠失によっても同様の異常な表現型が誘導され、変異によってタンパク質が機能を失うことが示されています。PAX6は、眼胞やその上にある表面外胚葉などの構造の前駆細胞を形成する際に初期の細胞決定に役割を果たすため、網膜、水晶体、角膜の形成に不可欠です。[20] PAX10変異は、類似の前駆構造のために鼻腔の発達も妨げ、小眼マウスはPAX10 mRNAを発現しません。[21]機能的なpax6を欠くマウスは、妊娠9～10日目頃に正常なマウスの胚と表現型的に区別できるようになります。[22] PAX6遺伝子が眼、鼻、中枢神経系の発達に影響を与える正確なメカニズムと分子成分の完全な解明はまだ研究中ですが、PAX6の研究により、これらの哺乳類の身体システムの発達と遺伝的複雑さに対する理解が深まりました。
参照
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さらに読む
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