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| エイリアス | PITX2、ARP1、Brx1、IDG2、IGDS、IGDS2、IHG2、IRID2、Otlx2、PTX2、RGS、RIEG、RIEG1、RS、ペアのようなホメオドメイン2、ASGD4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：601542; MGI : 109340;ホモロジーン: 55454;ジーンカード：PITX2; OMA :PITX2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ペア様ホメオドメイン転写因子2は下垂体ホメオボックス2としても知られ、ヒトではPITX2遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6] [7]
関数
この遺伝子は、ホメオドメインタンパク質のビコイドクラスに属するRIEG/PITXホメオボックスファミリーのメンバーをコードしています。このタンパク質は転写因子として機能し[8]、プロコラーゲンリシルヒドロキシラーゼ遺伝子の発現を制御します。このタンパク質は、眼、歯、腹部臓器の発達に関与しています。このタンパク質は、プロラクチンの基礎活性およびホルモン調節活性に関与する転写調節因子として機能します。他の脊椎動物の同様のタンパク質は、発達中の左右非対称性の決定に関与しています。この遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする3つの転写バリアントが特定されています。[7]
Pitx2 は、左右軸の確立、心臓、肺、脾臓の非対称な発達、腸と胃のねじれ、および目の発生に関与しています。活性化された Pitx2 は、左側中胚葉、管状心臓、初期腸で局所的に発現し、臓器の非対称な発達と腸のループにつながります。Pitx2 が欠失すると、左側の臓器の不規則な形態形成が発生します。Pitx2 は左側で発現し、左側の臓器の形態を制御します。Pitx2 の発現は、イントロンエンハンサー ASE とNodalによって制御されます。Nodal が Pitx2 の頭蓋発現を制御するのに対し、ASE は Pitx2 の左右発現を制御し、脾臓や肝臓などの左側の臓器の非対称な発達につながるようです。全体として、Pitx2はまず外眼筋のアポトーシスを防ぐ働きをし、続いて外眼筋細胞の筋原性プログラマーとして働きます。[9] [10] [11]また、転写因子の異なるアイソフォーム、Pitx2a、Pitx2b、およびPitx2cを示す研究もあり、それぞれが異なっており重複しない機能を持っています。[12]
研究によると、ニワトリの胚では、Pitx2は哺乳類のGDF1と相同な成長因子であるcVg1の直接的な制御因子である。cVg1は、胚の胚葉の形成前に後部で発現する形質転換成長因子ベータシグナルである。 [13] Pitx2によるcVg1の制御は、通常の胚発生中と、単一の元の胚の実験的分割によって作成された双子の極性確立中の両方で不可欠である。Pitx2は、エンハンサーの結合を介してcVg1の上方制御に不可欠であることが示されており、後縁帯でのcVg1の適切な発現に必要である。PMZでのcVg1の発現は、今度は原始線条の適切な発達に必要である。PITX2遺伝子の実験的ノックアウトは、関連するPitx1のその後の上方制御と関連しており、Pitx2の喪失を部分的に補うことができる。 Pitx2の胚の極性を制御する能力は、胚盤葉段階の終わりに行われる切断によって作られた胚において、発育中のヒナが適切な極性を確立する能力に関与している可能性がある。[14]
Pitx2 は四肢の筋形成に役割を果たしています。Pitx2 はMyoD遺伝子 (骨格筋形成の原因となる遺伝子) の発生と活性化を決定できます。研究により、Pitx2 の発現はMyoD が筋肉で発現する前に起こることが示されています。さらに研究により、Pitx2 は MyoD コアエンハンサーに作用するために直接リクルートされ、その結果MyoD遺伝子の発現が誘導されることが示されています。Pitx 2 はMyf5およびMyf6と並行経路にあり、両方の経路が MyoD の発現に影響します。ただし、並行経路がない場合、Pitx2 は MyoD 遺伝子を活性化し続けることができます。Pitx2 の発現により MyoD 遺伝子の発現が保存され、四肢の筋形成のためにこの遺伝子の発現が継続されます。ただし、Pitx 2 経路はPAX3に依存しており、四肢の筋形成を実行するにはこの遺伝子が必要です。研究はこの発見を裏付けており、 PAX3が存在しないとPitx2の発現が欠損し、四肢筋形成においてMyoDが発現しない。したがって、Pitx2遺伝子はPax3の下流にあり、Pax3とMyoDの中間として機能することが示された。結論として、Pitx2は四肢筋形成において不可欠な役割を果たしている。[15]
Pitx2アイソフォームはラットの生殖腺の発達中に性的二形性をもって発現する。[16]
Pitx2 の発現は、正常な下垂体前葉の発達に重要であることが示されている。マウスの胚を用いた研究では、Pitx2 の発現は用量依存的に必要であることが確立されている。Pitx2 遺伝子のホモ接合性ヌル変異を持つマウスでは、初期の下垂体形成には必要ではないが、さらなる発達には必要であることが示された。胎生 10.5 日の正常ホモ接合体 Pitx2+/+ とホモ接合性ヌル Pitx2-/- の同腹仔を比較して、異なる嚢のサイズと細胞の種類を比較した。ホモ接合性ヌル遺伝子を持つマウスは、より小さな嚢を持ち、間葉系細胞の成長と分化が停止していた。一方、遺伝子の低形質変異 Pitx2neo/+ を持つ胚は、形態学的に正常であると考えられた。[17]正常な下垂体の拡大とともに、Pitx2 は下垂体前葉で産生されるホルモンの細胞転写遺伝子の正常な発現に必要である。その中には、黄体形成ホルモン (LH)、卵胞刺激ホルモン (FSH)、ゴナドトロピン放出ホルモン (GnRH)、成長ホルモン (GH)、および甲状腺刺激ホルモン (TSH) があります。生後 1 日目に Pitx2neo/neo マウスを使用して実施された研究では、LH ベータ (LHb) と FSH ベータ (FSHb)、および GnRH 受容体 (GnRHR) のホルモン遺伝子の転写がそれぞれほとんど存在しないか、ほぼ廃止されていることがわかりました。一方、Pitx2neo ホモ接合マウスの GH および TSH 産生細胞、および成長ホルモン放出ホルモン受容体 (GHRHR) の転写遺伝子は中程度に減少していました。LHb および FSHb の分化に関与する転写因子 Gata2、Egr1、および SF1 をさらに分析したところ、Pitx2neo/neo マウスではそれらの減少または欠如が見つかりました。 GHおよびTSH産生細胞の発達を制御する転写因子Prop1およびPit1もPitx2neoホモ接合マウスで研究されたが、Pit1の発現のみが減少していた。下垂体前葉のゴナドトロピン細胞の転写因子の減少または欠損は、下垂体細胞の完全な機能喪失につながる。[18]
臨床的意義
この遺伝子の変異は、アクセンフェルト・リーガー症候群（ARS）、虹彩形成不全症候群（IGDS）、およびピーターズ異常の散発例と関連している。このタンパク質は、成長ホルモン分泌細胞と乳汁分泌細胞の表現型の最終分化に役割を果たしている。[7]
Pitx2 は多くの癌で過剰発現しています。例えば、甲状腺癌[19] 、卵巣癌[20]、大腸癌[21]では、非癌組織と比較して Pitx2 のレベルが高くなっています。科学者は、癌細胞が Pitx2 を不適切にオンにすることで、制御不能な細胞増殖につながると推測しています。これは、成長制御遺伝子であるサイクリン D2 [22]、サイクリン D1 [23]、C-Myc [23]を制御する Pitx2 の役割と一致しています。
腎臓癌では、Pitx2はABCB1のプロモーター領域に結合して、多剤トランスポーターであるABCB1の発現を制御します。 [24]腎臓癌細胞におけるPitx2の発現増加は、ABCB1の発現増加と関連しています。[24]そのため、ABCB1を過剰発現する腎臓癌細胞は、化学療法剤に対する耐性が高くなります。[24] Pitx2の発現が減少した実験では、腎臓癌細胞は細胞増殖が減少し、ドキソルビシン治療に対する感受性が高まり、これは他の結果と一致しています。[24]
ヒトの食道扁平上皮癌（ESCC）では、正常な食道扁平上皮細胞と比較してPitx2が過剰発現している。[25]さらに、Pitx2の発現が高いことは、ESCCの臨床的悪性度と正の相関関係にある。[25]また、Pitx2発現が高いESCC患者は、Pitx2発現が低いESCC患者と比較して、根治的化学放射線療法（CRT）に対する反応が悪かった。[25]したがって、医師はPitx2発現を使用して、ESCC患者が癌治療にどのように反応するかを予測できる可能性がある。[25]
先天性心疾患では、Pitx2のヘテロ接合性変異が、ファロー四徴症、心室中隔欠損、心房中隔欠損、大血管転位症、および心内膜床欠損（ECD）の発生に関与している。[26] [27] [28] Pitx2遺伝子の変異は選択的スプライシングによって生成される。心臓形成に重要なPitx2のアイソフォームはPitx2cである。この特定のアイソフォームの発現の欠如は、これらの先天性欠損と相関している。Pitx2変異は、Pitx2の転写活性と、Pitx2とNKX2（心臓の発達にも重要）間の相乗的活性化を著しく減少させる。 [26] Pitx2の変異による表現型の幅広い範囲は、異なる遺伝的背景、エピジェネティック修飾因子、遅延/完全浸透など、さまざまな要因に起因する可能性があります。[27] Pitx2の変異は、これらの先天性心疾患の原因とは定義されていませんが、現在、それらの発症の危険因子として認識されています。[28]
研究では、Pitx2 が肺腺癌 (LUAD) 患者と相関する発癌性役割を示すことも示されています。Pitx2 は、周囲の正常組織と比較して LUAD で過剰発現しており、癌の臨床病期を上昇させ、生存率を低下させることが報告されています。Pitx2 レベルが高い LUAD 患者は、Pitx2 レベルが低い患者と比較して全生存率が低かったです。Pitx2 遺伝子は、Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路の活性化に依存する肺腺癌で役割を果たしています。この Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路からの実験結果を分析すると、TCGA データセットは Pitx2 が WNT3A と正の相関関係にあることを示しました。これらの結果は、Pixt2 が WNT3A プロモーター領域に直接結合し、WNT3A の転写を強化することを示唆しています。 WNT3A のこの転写調節は、LUAD の移動および浸潤プロセスを促進し、LUAD 患者の予後を悪化させる可能性があると報告されています。Pixt2 の実験的ノックダウンにより、LUAD の腫瘍増殖が抑制されました。これは、Pixt2 が癌、特に肺腺癌の腫瘍形成に関連しているという主張を裏付けています。これらの結果は、Pitx2 が LUAD を呈する患者のバイオマーカーとして機能する可能性があることを示唆しています。
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における PITX2+タンパク質、+ヒト