起源と基礎 チベット高原の南端に位置するヒマラヤ山脈 人間は 一般的に酸素が豊富な低地 環境に適応している。 [ 12 ] 2,500メートル（8,200 フィート） 以上の高度では、そのような人間は高山病を経験する。 高山病 は低酸素症の一種で、重度の酸素欠乏による臨床症候群である。一部の人間は1,500メートル（5,000フィート）以上でこの病気を発症する。[ 13 ] 疲労 、めまい 、息切れ 、頭痛 、不眠症 、倦怠 感、吐き気 、嘔吐 、体の痛み 、食欲不振 、耳鳴り 、手足の 水ぶくれ や紫色化、血管拡張 などがある。[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]
この病気は、脳浮腫（脳の腫れ） や肺水腫（肺への体液貯留） などの関連症状によって悪化します。[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] 早産 や低出生体重 児を引き起こす妊娠高血圧症 の発症、そしてしばしば大量出血 、痙攣 、または母親の死亡 を伴う合併症を 引き起こします。[ 2 ] [ 21 ]
推定8,160万人が海抜2,500メートル（8,200 フィート） 以上の高地に居住しており、そのうち2,170万人がエチオピア 、1,250万人が中国 、1,170万人がコロンビア 、780万人がペルー 、620万人がボリビア に居住している。[ 4 ] [ 5 ] [ 14 ] 標高4,000メートル（13,000 フィート）では、一回の 呼吸で吸い込む空気中の 酸素分子の約60%が海抜での呼吸で吸い込む空気中に含まれると推定されている。 [ 22 ] [ 23 ]
高地に適応していない女性に対する高地の影響で最もよく知られているものの1つは、出生体重 の漸進的な減少である。対照的に、高地に長く居住している女性は、低地の女性よりも体重の重い乳児を出産することが知られている。これは特にチベットの赤ちゃんに当てはまり、平均出生体重は周囲の中国人 の赤ちゃんよりも294～650g（約470g）重く、血中酸素濃度 もかなり高い。[ 24 ]
高地適応に関する科学的調査は、1960年代後半にミシガン大学 のA.ロベルト・フリサンチョ がペルーのケチュア族を対象に開始した。 [ 25 ] [ 26 ] ペンシルベニア州立大学 人類学部のポール・T・ベイカー も、人間の高地適応に関する相当量の研究を行い、この研究を引き継いだ学生を指導した。[ 27 ] ケース・ウェスタン・リザーブ大学 の人類学者シンシア・ビールは 、1980年代初頭にチベット人の高地適応に関する数十年にわたる研究を開始した。[ 28 ]
生理学的基礎 異なる高地先住民集団の間では、適応に対する基本的な生理学的反応が異なっている。例えば、安静時換気量、低酸素換気応答、酸素飽和度、ヘモグロビン濃度などの4つの定量的特徴のうち、チベット人とアイマラ人 の間で変動レベルが有意に異なっている。[ 29 ] メチル化 も酸素化に影響を与える。[ 30 ]
チベット人 シェルパ族の家族 20 世紀初頭、研究者たちはヒマラヤ登山遠征中にチベット人の驚異的な身体能力を観察した。彼らは、これらの能力が高地環境への進化的な遺伝的適応の結果である可能性を検討した。[ 31 ] 高原 は平均標高が海抜4,000 メートル (13,000 フィート) で、250 万 km 2 を超える面積を占めており、世界で最も高く、最大の高原 である。1990 年の推定では、4,594,188 人のチベット人が高原に住んでおり、そのうち 53% が3,500 メートル (11,500 フィート) 以上の高度に住んでいる。チャントン (チャンタン ) -青南 地域では、かなり多くの人々 (約 600,000 人) が 4,500メートル (14,800 フィート) を超える高度に住んでいる。 [ 32 ] [ 33 ]
3,000 年にわたりチャントン・チンナン地域に居住してきたチベット人は、一時的または恒久的に高地に移住した他の集団に見られるような、酸素欠乏に対処するためのヘモグロビン濃度の上昇を示しません。その代わりに、チベット人は海抜レベルの住民やアンデス山脈の住民よりも一回の呼吸でより多くの空気を吸い込み、呼吸が速くなります。チベット人は出生時の酸素化が 良好で、生涯を通じて肺容量が大きく、運動能力が高いです。高地居住の歴史が長いため、他の集団よりも 脳 血流量の持続的な増加、ヘモグロビン濃度の低下、慢性高山病 に対する感受性の低下が見られます。[ 34 ] [ 35 ]
適切な身体的準備をすれば、個人は高地環境に対する短期的な耐性を身につけることができます。しかし、これらの生物学的変化は一時的なものであり、低地に戻ると元に戻ります。[ 36 ] [ 37 ] 酸化窒素 レベルが著しく高く、低地の人の2倍になることがよくあります。これは血管拡張を 促進することで血行促進に寄与していると考えられます。[ 38 ]
さらに、彼らのヘモグロビン値は、低地に住む人々の値と有意な差はありません（ 男性の平均15.6 g/dl、 女性の平均14.2 g/dl）[ 39 ] 。これは、エベレスト ベースキャンプで登山者が2週間以内にヘモグロビン値が2 g/dl以上増加したことによって証明されています。[ 40 ] [ 41 ]
アンデス山脈 チベット人とは対照的に、アンデス高地の住民はヘモグロビン適応のパターンが異なります。彼らのヘモグロビン濃度は低地の住民よりも高く、これは高地に移住した低地の住民にも当てはまります。彼らが数週間低地で過ごすと、ヘモグロビンは低地の住民と同じレベルまで低下します。しかし、低地の住民とは対照的に、彼らのヘモグロビン中の酸素レベルは高く、つまり血液量あたりの酸素量が多くなります。これにより、各赤血球でより多くの酸素を運ぶことができ、体全体に酸素をより効率的に運搬することができます。[ 37 ] 量が増加し、それに伴い 肺 胞面積も増加しており、組織の厚さの増加と赤血球 の適度な増加によって補われています。アンデス高地の子供は身体の発育が遅れています が、肺容量の変化は加速しています。[ 42 ]
ケチュア族の女性とラマ アルティプラノ のケチュア族の間では、高地での高濃度の酸化窒素と関連するNOS3 （内皮型酸化窒素合成 酵素、eNOSをコードする遺伝子）に有意な変異が見られます。 [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]
アイマラ族の儀式 血液プロファイルの 比較によると、アンデス山脈の人々の中で、アイマラ族の高地住民はケチュア族よりも高地への適応が優れていることが示されています。[ 46 ] [ 47 ] ボリビアの アイマラ族では、安静時の換気量と低酸素換気応答はチベット族と比較してかなり低く（約1.5倍低い）、集団内の遺伝的変異はアイマラ族の間で比較的小さかった。[ 48 ] [ 49 ] 男性の平均は19.2 g/dl、 女性は17.8 g/dlである。[ 39 ]
アムハラ人 アムハラ地方 の人々もまた、標高約3,000 メートル (9,800 フィート) から3,500 メートル (11,500 フィート) の極めて高い場所に住んでいます。高地のアムハラ人は、アンデス人や高地の低地の人々と同様にヘモグロビン値が高いですが、アンデス人に見られるヘモグロビンの酸素含有量の増加は見られません。[ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] [ 22 ]
遺伝的基盤 高地適応の根底にある分子進化は近年研究されてきた。 [ 23 ] 最近の人類の急速な進化 の一例となっている。21世紀の初めには、チベット人とアムハラ人の呼吸器系の遺伝子構成が大きく異なっていることが報告された。[ 29 ]
チベット人 チベット高地の人々からの相当な証拠は、ヘモグロビンと血中酸素 レベルの変動がダーウィン的適応度として適応的であることを示唆している。血中酸素含有量が高い 対立遺伝子 を 1 ～ 2 つ持つ可能性が高いチベット人女性(他の女性ではまれ) は生存する子供が多く、酸素容量が高いほど乳児死亡率が低いことが記録されている。[ 53 ] 2010 年、北京 の50 人のチベット人と 40 人の漢民族 のゲノム配列決定により、独自の適応形質に関与する遺伝子が初めて特定された。当初、自然選択の最も強いシグナルは、低酸素症への応答に関与する転写因子で、内皮 Per-Arnt-Sim (PAS) ドメインタンパク質 1 ( EPAS1 EPAS1の 1 つの 単一ヌクレオチド多型 (SNP)は、チベット人と中国本土のサンプル間で 78% の頻度差を示し、これまでに観察されたヒト遺伝子の中で最も速い遺伝的変化であることが判明しました。したがって、チベット人の高地への適応は、表現型的に観察可能な ヒトの進化の最も速いプロセスの 1 つとして認識されており、[ 54 ] [ 11 ] [ 8 ] [ 55 ] [ 7 ]
EPAS1 の変異は 、チベット人では隣国の漢民族よりも高頻度で発生し、チベット人のヘモグロビン濃度の低下と相関している。これは、チベット人の低酸素への適応の特徴として知られている。同時に、高酸素濃度下でヘモグロビン産生を阻害するegl nine homolog 1（EGLN1 PPARA [ 56 ]
同様に、ヒマラヤの過酷さで知られるシェルパ族も EPAS1 遺伝子に同様のパターンを示しており、これはチベット人の高地生活への適応のためにこの遺伝子が選択圧を受けているというさらなる証拠である。 [ 57 ] EPAS1 遺伝子は古代人類である デニソワ 人から受け継がれた可能性があることが示されている。[ 58 ] EPAS1 とEGLN1は 、中国人や日本人と比較した場合、独自の適応形質にとって重要な遺伝子であると考えられている。[ 59 ] ミトコンドリアDNA 、およびY染色体の 証拠によって裏付けられています。[ 60 ]
EPAS1 、EGLN1 、およびPPARA 遺伝子は、酸素代謝に応じて赤血球産生（造血）の主要な調節因子である 低酸素誘導因子 （HIF ）と呼ばれる別の遺伝子と協調して機能します。 [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] は、 嫌気性解糖 の産物である乳酸濃度の増加と有意に関連しており、PPARAは 脂肪酸酸化 の活性の低下と相関しています。[ 64 ] EGLN1は 、造血に関与するプロリルヒドロキシラーゼ2 （PHD2）という酵素をコードしています。
チベット人では、 EGLN1 の突然変異(特に位置 12 でシトシンがグアニンに置換され、380 で G が C に置換される) により、変異型 PHD2 (位置 4 のアスパラギン酸がグルタミンに、127 のシステインがセリンに) が生じ、この突然変異により赤血球生成が阻害される。この突然変異は約 8,000 年前に発生したと推定されている。[ 65 ] DAZ BPY2 CDY HLA-DQ HLA-DR 遺伝子クラスターの遺伝子など) と、 DNA 損傷 刺激への応答とDNA 修復 の生物学的プロセスカテゴリー( RAD51 RAD52 MRE11A 肌の色が濃いこと などの適応形質に関連しており、おそらく最近の地域適応によるものと考えられる。[ 66 ]
アンデス山脈 アンデス人の遺伝的適応のパターンはチベット人のそれとは大きく異なり、両集団とも異なる遺伝子または遺伝子領域で正の自然選択の証拠を示している。HIF経路の遺伝子については、EGLN1が チベット人とアンデス人の両方で正の選択の証拠が観察される唯一の例である。[ 67 ] [ 6 ] さらに、 EPAS1 またはEGLN1の 一塩基多型遺伝子型 とヘモグロビン濃度との間に有意な関連性はアンデス人では見られず、これはチベット人の特徴である。[ 68 ]
アンデス人の適応パターンは、心血管系の発達と機能に関わる多数の遺伝子（BRINP3 EDNRA NOS2A [ 69 ] [ 70 ] DSTの選択が発見された。 [ 71 ] SENP1 ANP32D 癌遺伝子 ）の2つの遺伝子が、低酸素症への適応が弱いことに重要な役割を果たしていることを明らかにした。[ 72 ]
アムハラ人 スカウトはラス・ブワヒトの 昇天で休息をとるヘルデル、シミエン山脈 エチオピア高地人の適応メカニズムは、チベット人やアンデス人のそれとは異なり、高地への移住が比較的早かった。例えば、アムハラ人は少なくとも5,000年間は2,500メートル（8,200 フィート）以上の高地に居住し、70,000年以上は 2,000メートル（6,600 フィート） から2,400メートル（7,900 フィート） の高地に居住している。[ 73 ] アムハラ人とオロモ人 の2つの民族グループのゲノム解析により、チベット人のヘモグロビンの違いに関連する遺伝子変異や、正確な遺伝子位置 の他の変異が、エチオピア人の適応に影響を与えないことが明らかになった。[ 74 ] エチオピア人の適応の可能性のある説明として、 CBARA1 VAV3 ARNT2 THRB THRB とARNT2 ）は HIF-1経路 に関与することが知られており、この経路はチベットやアンデスの研究で報告された以前の研究で関与が示唆されている。これは、高地への適応が収斂進化 の結果として異なる高地住民集団間で独立して発生したという仮説を裏付けている。[ 75 ]
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