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| エイリアス | EGLN1、C1orf12、ECYT3、HIF-PH2、HIFPH2、HPH-2、HPH2、PHD2、SM20、ZMYND6、HALAH、egl-9ファミリー低酸素誘導因子1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：606425; MGI : 1932286;ホモロジーン: 56936;ジーンカード：EGLN1; OMA :EGLN1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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低酸素症誘導因子プロリン水酸化酵素2（HIF-PH2）、またはプロリン水酸化酵素ドメイン含有タンパク質2 （PHD2）は、 EGLN1 遺伝子によってコードされる酵素です。Egl nine homolog 1としても知られています。[5] [6] [7] [8] PHD2は、α-ケトグルタル酸/2-オキソグルタル酸依存性水酸化酵素であり、非ヘム鉄含有タンパク質スーパーファミリーです。ヒトでは、PHD2は、HIFプロリン水酸化酵素としても知られる低酸素症誘導因子プロリンジオキシゲナーゼの3つのアイソフォームの1つです。
低酸素反応
HIF-1αは、普遍的かつ恒常的に合成される転写因子であり、低酸素に対する細胞応答に関与する遺伝子の発現をアップレギュレーションする役割を担っています。これらの遺伝子産物には、解糖酵素や血管新生増殖因子などのタンパク質が含まれます。 [9]常酸素状態では、HIFアルファサブユニットは、 PHD2によるプロリン-564とプロリン-402の水酸化を介してユビキチン-プロテアソーム分解経路に標識されます。プロリン水酸化は、 HIFへのpVHLの結合を促進するために重要であり、HIFはポリユビキチン化の標的となります。[8]
構造
PHD2 は 46 kDa の酵素で、MYND ジンクフィンガードメインと相同なN 末端ドメインと、2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼと相同なC 末端ドメインから構成されています。触媒ドメインは、主要な β シートに沿って詰め込まれた 3 つのα ヘリックスによって安定化された二重鎖β ヘリックスコアで構成されています。[10] β シート間のポケットに含まれる活性部位は、ヒスチジンとアスパラギン酸の配位によって鉄 (II) をキレート化します。2-オキソグルタル酸は水分子を置き換えて鉄にも結合します。[11]活性部位は疎水性残基で裏打ちされていますが、これはおそらく、そのような残基は鉄中心から漏れ出る反応種による潜在的な酸化損傷を受けにくいためと考えられます。[10]
PHD2はHIF-α上の2つの部位の水酸化を触媒し、これらはN末端酸素依存性分解ドメイン（残基395-413、NODD）およびC末端酸素依存性分解ドメイン（残基556-574、CODD）と呼ばれる。[12] [13]これら2つのHIF基質は、通常、 in vitro実験では19アミノ酸長のペプチドで表される。[14] X線結晶構造解析およびNMR分光法は、両方のペプチドがPHD2表面の裂け目にあるPHD2上の同じ結合部位に結合することを示した。[11] [15]構造からは誘導適合機構が示され、残基237-254は閉ループ構造を採用しているのに対し、CODDまたはNODDのない構造では、同じ残基が開いた指のような構造を採用している。[11] [15]このような立体構造の変化は、NMR分光法、[15] X線結晶構造解析[11] [15]および分子動力学計算によって確認されました。[16]最近の研究では、PHD2に2番目のペプチド結合部位が見つかりましたが、この代替部位へのペプチド結合は酵素の触媒活性に影響を与えないようでした。[17]この2番目のペプチド結合部位の生物学的意義を完全に理解するには、さらなる研究が必要です。
この酵素は鉄(II)と2-オキソグルタル酸(α-ケトグルタル酸としても知られる)に対して高い親和性を持ち、これらの因子と長寿命の複合体を形成する。[18]補基質と鉄の濃度がHIFヒドロキシラーゼを特定の細胞型または組織に適した「低酸素ウィンドウ」に反応させると提案されている。[19]研究により、PHD2は大気濃度よりわずかに高い二酸素に対するK Mを持つことが明らかになっており、PHD2は細胞の酸素状態を感知する最も重要なセンサーであると考えられている。[20]
機構
この酵素は、二酸素から1つの酸素原子をヒドロキシル化生成物に組み込み、1つの酸素原子をコハク酸副生成物に組み込みます。[21] HIF-1αとの相互作用は、ヒドロキシル化部位を囲み、鉄と2-オキシグルタル酸の両方の結合を安定化するのに役立つ可動ループ領域に依存しています。[11] 2-オキソグルタル酸が制限されている場合に、ヒドロキシル化されたHIF-1αによってHIF-1αが置換されるフィードバック制御メカニズムも提案されています。 [22]
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生物学的役割と疾患との関連性
PHD2は細胞内のHIF-1αの定常状態レベルを調節する主要な因子である。PHD2のノックダウンは、常酸素状態でのHIF-1αレベルの上昇、HIF-1αの核内蓄積およびHIF依存性転写の増加を示した。HIF-1αの定常状態蓄積は、HeLa細胞および他のさまざまなヒト細胞株におけるsiRNAによってもたらされるPHDサイレンシングの量に依存していた。[8]
しかし、PHD2はHIF-1αをダウンレギュレーションし、腫瘍形成も抑制するように見えるが、腫瘍増殖におけるPHD2の逆説的な役割が示唆されている。例えば、ある動物実験では、抗増殖性TGF-βシグナル伝達の活性化により、PHD2欠損マウスの腫瘍が縮小したことが示された。[23]他の生体内モデルでは、膵臓癌と肝臓癌でPHD2の腫瘍抑制活性が示された。[24] [25] 121人のヒト患者を対象とした研究では、PHD2が胃癌の強力な予後マーカーであることが明らかになり、PHD2陰性患者はPHD2陽性患者と比較して生存期間が短くなった。[26]
最近のゲノムワイド関連研究では、EGLN1がチベット人の低ヘマトクリット表現型に関与している可能性があり、したがってEGLN1がこの集団の高地での生活への遺伝的適応に役割を果たしている可能性があることが示唆されている。[27]
治療対象として
HIF は恒常性維持メディエーターとして重要な役割を果たすことから、PHD2 は血管新生、赤血球生成、細胞増殖に関するさまざまな疾患の治療標的となることが示唆されています。PHD2 の活性を増強することも阻害することも関心を集めています。 [9]たとえば、メチルセレノシステイン(MSC) による HIF-1α の阻害は、PHD 依存的に腎細胞癌の腫瘍増殖を阻害しました。この現象は PHD 安定化に依存していると考えられていますが、このプロセスのメカニズムの詳細はまだ調査されていません。[28]一方、小分子キレート剤のスクリーニングにより、ヒドロキシピロンとヒドロキシピリドンが PHD2 の潜在的な阻害剤であることが明らかになっています。[29]最近、トリアゾールベースの小分子であるジヒドロピラゾールが、 in vitroとin vivo の両方で活性な PHD2 の強力な阻害剤であることがわかりました。[30] 基質類似体ペプチドも開発されており、HIF阻害因子（FIH）よりもPHD2に対して阻害選択性を示し、他のいくつかのPHD阻害剤は重複した特異性を示しています。[31] 一酸化炭素[32]や一酸化窒素[33] [34]などのガス伝達物質も、活性部位Fe(II)イオンへの結合を 分子状酸素と競合することによりPHD2を阻害剤します。
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