慢性炎症を伴うびまん性大細胞型B細胞リンパ腫

慢性炎症を伴うびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL-CI）は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の亜型であり、エプスタイン・バーウイルス関連リンパ増殖性疾患のまれな形態である。エプスタイン・バーウイルス（EBV）に感染したリンパ球が1つ以上の組織で過剰に増殖する状態である。EBVは世界人口の約95%に感染し、無症状、軽度の非特異的症状、または伝染性単核球症を引き起こす。その後、ウイルスは潜伏期に入り、感染者は生涯無症状のウイルスキャリアとなる。数週間、数か月、数年、または数十年後、これらのキャリアのごく一部、特に免疫不全のある人が、さまざまなEBV関連の良性または悪性疾患のいずれかを発症する。^{[ 1 ]}

EBV関連疾患には、1)不思議の国のアリス症候群[ ^{2]、小脳失調症（特に小児期の症例）[3 ]}、および2つの自己免疫疾患である^{多発性硬化}症と全身性エリテマトーデス[ ^{4 ] [ 5][6 ] [ 7 ]などの非}リンパ増殖性疾患、2) EBV陽性胃癌^{[ 8 ]}、鼻咽頭癌のほとんどすべての症例、および 軟部組織肉腫と平滑筋肉腫の一部の症例などの^非リンパ系癌^が含まれます。^{[ 9 ]}および3)エプスタイン・バーウイルス関連リンパ増殖性疾患、例えば慢性活動性EBV感染、EBV+血球貪食性リンパ組織球症、EBV+バーキットリンパ腫、^{[ 1 ]} EBV+ホジキンリンパ腫、^{[ 10 ]}およびサブタイプとしてDLBCL-CIを含むEBV+びまん性大細胞型B細胞リンパ腫^{[ 1 ]}など。

DLBCL-CIは、高齢男性に最も多くみられる非常に悪性度の高い腫瘍です。この疾患では、免疫系から隔離された慢性炎症部位に存在するEBV感染B細胞リンパ球が過剰に増殖し、悪性化遺伝子変異を獲得し、最終的に腫瘍塊を形成します。DLBCL-CIの歴史的に最も一般的な形態は、膿胸関連リンパ腫（PAL）と呼ばれることが多く、この疾患の典型例です。PALは、制御不能な炎症性疾患（通常、PAT症例の約80%[12]）によって引き起こされる胸膜炎^[ 11 ^]を治療するために、気胸が医学的に誘発されて肺葉または肺全体が虚脱してから数年後に、著しく炎症を起こした^胸腔内で発生します。胸腔とその中の炎症性膿は^、 EBV感染B細胞を免疫攻撃から保護すると考えられています。慢性胸膜結核の発生率の低下と、慢性胸膜炎の治療のための治療的気胸の事実上の放棄を考慮すると、PATは今日ではめったに見られません。現在、DLBCL-CIは、感染した関節や骨、異物の内部や周囲の領域など、免疫系から隔離されているか隔離されているように見える他の慢性炎症部位で診断されています。^{[ 13 ]}

2017年、世界保健機関は、フィブリン関連びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（FA-DLBCL）をDLBCL-CIの一形態として暫定的に含めた。^{[ 13 ]} DLBCL-CIと同様に、FA-DLBCLは免疫学的に隔離された部位（例えば、体腔、異物）で発生するびまん性大細胞型B細胞リンパ腫である。しかし、DLBCL-CIとは異なり、FA-DLBCLは、血液凝固因子であるフィブリノーゲンの分解産物であるフィブリンが形成され、体腔内または異物周囲の異常組織に沈着する部位で最も一般的に発生する。FA-DLBCLはまた、通常腫瘍ではなく浸潤として現れ、はるかに攻撃性が低く、多くの場合比較的良性の疾患であるという点でDLBCLCIと異なる。^{[ 14 ]}ここでは、 DLBCL-CIの鑑別診断において考慮され、他の箇所でより詳細に説明されている（フィブリン関連びまん性大細胞型B細胞リンパ腫を参照）。

DLBCL-CIのPAL型を呈する患者は、通常、高齢男性（男女比4:1 ^{[ 15 ]}～12:1 ^{[ 16 ]}）で、年齢中央値は67歳（範囲46～86歳）である。^{[ 12 ]}これらの患者のほとんどは日本人で、気胸で治療された結核による膿胸の長い（中央値37年）病歴がある。^{[ 16 ]}しかし、まれに、欧米諸国、日本人以外の人、気胸の危険にさらされていない人、および/または膿胸の原因が結核以外の人において、PATの症例が報告されている。^{[ 17 ]} PAL患者は、一般的に背部^{[ 12 ]}および/または胸部の痛み、咳、発熱、息切れ、および非常に大きい場合がある胸膜腔腫瘍の放射線学的証拠^{[ 16 ]}を呈する。^{[ 15 ]}腫瘍は胸壁、肋骨、肺組織、縦隔リンパ節、横隔膜にまで及ぶことがあるが[ 15 ] ^、通常はこれらの領域を超えて転移しておらず、末梢血、骨髄、遠位リンパ節の検査では、通常、疾患の証拠は認められない。^{[ 12 ]}非 PAL 型の DLBCL-CI 患者は、骨感染症、皮膚潰瘍、静脈潰瘍、金属インプラント、人工心臓弁、^{[ 15 ]}子宮内避妊器具、および外科用メッシュの埋め込み部位またはその周囲に腫瘍性増殖を呈する。^{[ 16 ]}これらの症例の症状は PAL と同様で、罹患した患者は、ほとんどの場合、長期間 (ほぼ常に 10 年以上) の炎症歴があり、最近になって痛みと局所的な腫れが発生し、放射線学的検査で、罹患部位に明確な、時には大きな腫瘍塊が認められる中年または高齢の男性である。^{[ 15 ]}

DLBCL-CIは、免疫系から隔離されているか隔離される可能性のある閉鎖空間で発生します。これらの空間は、循環から遮断され、細胞傷害性T細胞などの免疫系のさまざまな構成要素が減少しているため、癌細胞の生存と増殖を可能にします。^{[ 14 ]}これらの空間の腫瘍性B細胞は、ステージIII潜伏期のEBVウイルスを保持しており（EBV潜伏感染を参照）、したがって、次のウイルス産物を発現します。^{[ 1 ]} 1)エプスタイン・バーウイルス核抗原2（EBNA-2）（感染細胞を刺激して300を超える遺伝子産物を生成させるタンパク質で、そのうちのいくつかは、^{[ 1 ]}例えばMYCプロトオンコジーンのタンパク質産物であるMycは、これらの細胞の増殖、生存、および悪性化を促進します。^{[ 18 ]} 2)エプスタイン・バーウイルス由来の2つの小型RNA 、EBER 1と2は、感染細胞にインターロイキン6（これらの細胞の増殖を刺激するタンパク質）とインターロイキン10（これらの細胞が宿主の細胞傷害性T細胞による攻撃を回避するのを助け^{、アポトーシス}反応を阻害して生存期間を延長するタンパク質）を産生させる。^{[ 16 ]} 3 ) LMP1は、感染細胞の成熟を調節し、NF-κBとBCL2（感染細胞のアポトーシス反応を阻害し、増殖を刺激する細胞シグナル伝達タンパク質）の発現を促進するタンパク質である^。 [ 18 ^{]この疾患}の腫瘍細胞は、 p53腫瘍抑制遺伝子の変異、 TNFAIP3遺伝子の欠失（その産物タンパク質はNF-κBの活性化を阻害する）、および他の遺伝子の発現異常も示す。^{[ 17 ]}したがって、DLBCL-CIは、EBVが感染するB細胞の悪性挙動を制御する様々な遺伝子の発現におけるEBV誘導性変化によって引き起こされるリンパ腫であると考えられる。^{[ 12 ]}この疾患の発症と進行は、免疫系からの保護を提供する環境での発症に依存する。^{[ 14 ]}また、この疾患における腫瘍性B細胞は活性化B細胞（すなわちABC）である。^{[ 15]ABCによって引き起こされるDLBCLのサブタイプは、}他のB細胞タイプ、すなわち胚中心B細胞（GBC）または分類不能B細胞によって引き起こされるものよりもはるかに攻撃的です。DLBCL-CIのABC基盤はおそらくその攻撃性に寄与しています。 ^{[ 15 ]}

DLBCL-CI の診断は、患者の病歴、適切な組織像を示す腫瘍の存在、および EBV 感染を示す証拠に大きく依存します。患者は、胸膜腔、皮膚潰瘍、異物など、免疫系から隔離されていることが知られているか、または隔離されていると考えられる部位に、長期にわたる慢性炎症の病歴を持っている必要があります。^{[ 15 ]}一般的に浸潤性ではなく腫瘍性の病変は、中心芽細胞、免疫芽細胞、またはまれに未分化（つまり分化不良）細胞に似た大きな細胞で構成され、びまん性パターンで配列されています。これらの大きな細胞のほとんどは、免疫染色法による B 細胞マーカータンパク質 (例: CD20、CD79a、PAX5、およびIRF4 )の発現によって識別されるように、B 細胞である必要があります。^{[ 12 ]}これらの細胞は、 P53遺伝子の変異、Mycタンパク質の過剰発現、およびTNFAIP3遺伝子の欠失を示すことが多く、すべての場合において、ポリメラーゼ連鎖反応分析によるこのウイルスのマイクロ RNA産物である EBER-1 の発現の検出によって最も一般的に決定される EBV 感染の証拠を示す必要があります。^{[ 15 ]}通常、腫瘍細胞は、遺伝子発現プロファイリングにより、GBC または分類不能細胞ではなく ABC として識別されます。^{[ 15 ]}腫瘍性 B 細胞に加えて、これらの病変には、T 細胞リンパ球、^{[ 15 ]}形質細胞、および/またはプラズマバイト様細胞などの非腫瘍性白血球が含まれていることがよくあります。^{[ 12 ]}これらの病変の組織背景は通常、線維性肥厚を示します。^{[ 12 ]}

DLBCL-CIは悪性度の高い腫瘍ですが、特に局所性疾患の場合、その治療には根本的な炎症性原因を取り除く努力が含まれるべきです。^{[ 23 ]}例えば、PALはDLBCL-CIの中でも特に悪性度の高い形態です。^{[ 13 ]}それにもかかわらず、胸膜腫瘍の外科的切除は、高度に局所的で低悪性度の少数例を効果的に治療します。^{[ 16 ]}歴史的に、PALの重症例はCHOP（すなわち、シクロホスファミド、ヒドロキシドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）などの化学療法レジメンで治療されてきました。このレジメンによる全生存率は低く、例えば5年後には約21%でした。^{[ 24 ]}最近では、PALはR-CHOP（すなわち、CHOPに免疫療法剤リツキシマブを加えたもの）の免疫化学療法レジメンで治療されています。^{[ 25 ] [ 26 ]}リツキシマブは、B細胞上のCD20細胞表面タンパク質に結合し、宿主の適応免疫系による攻撃の標的となる市販のモノクローナル抗体です。CHOPなどの化学療法レジメンにリツキシマブを追加することで、ほとんどのDLBCL変異体の予後が大幅に改善され^{[ 22 ]} 、エプスタイン・バーウイルス陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（特定不能型）のDLBCL患者の転帰もわずかに改善されました。 ^{[ 27 ] [ 28 ]} PATではないDLBCL-CIの非PAL型の治療に関する報告は少なすぎるため推奨はできませんが、R-CHOPレジメンはPATではない重症DLBCL-CI症例の第一選択治療として使用されています。^{[ 29 ] [ 25 ]} R-CHOP療法または同様の免疫化学療法療法（例：EPOCH、すなわちリツキシマブ＋エトポシド、プレドニゾロン、オンコビン、シクロホスファミド、およびヒドロキシダウノルビシン）は、DLBCL-CIの治療に有用である可能性がある。^{[ 23 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]}