フィブリン関連びまん性大細胞型B細胞リンパ腫

フィブリン関連びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（FA-DLBCL）は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）の極めてまれな形態です。DLBCLは、特定の種類のリンパ球であるB細胞が過剰に増殖し、複数の組織に浸潤し、しばしば生命を脅かす組織損傷を引き起こすリンパ腫です。DLBCLにはさまざまな形態があり、そのサブタイプの1つである慢性炎症関連びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL-CI）がその一例です。DLBCL-CIは、免疫系から隔離された慢性炎症部位で発生する攻撃的な悪性腫瘍です。この保護された環境では、B細胞が過剰に増殖し、悪性遺伝子変化を獲得し、腫瘍塊を形成し、しばしば保護された環境の外に広がります。^{[ 1 ]} 2016年に、世界保健機関はFA-DLBCLを暫定的にDLBCL-CIに分類しました。^{[ 2 ]} DLBCL-CIと同様に、FA-DLBCLは、EBV感染大型B細胞が、個人の免疫系から保護される限られた解剖学的空間で増殖することを伴います。しかし、FA-DLBCLは、最も重要な点として、比較的良性であるという点を含め、他の多くの点でDLBCL-CIとは異なります。^{[ 3 ]}一部の研究者は、この疾患は悪性DLBCL-CIではなく、非悪性または前悪性リンパ増殖性疾患とみなされるべきであると提唱しています。 ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]}

FA-DLBCLは、エプスタイン・バーウイルス関連リンパ増殖性疾患（EBV+ LPD）であり、エプスタイン・バーウイルス（EBV）に感染したリンパ球が1つ以上の組織で過剰に増殖する疾患です。EBVは世界人口の約95%に感染し、無症状、軽度の非特異的症状、または伝染性単核球症を引き起こします。その後、ウイルスは潜伏期に入り、感染者は生涯無症状のウイルスキャリアとなります。数週間、数か月、数年、または数十年後、これらのキャリアのごく一部が、さまざまなEBV関連の良性または悪性疾患のいずれかを発症します。^{[ 5 ]} FA-DLBCLおよびDLBCL-CIでは、EBVがB細胞に感染してその増殖を促進し、それによっていずれかの疾患が発症します。^{[ 6 ]}

FA-DLBCLは、血液凝固因子であるフィブリノゲンの分解産物であるフィブリンが沈着した体腔（例：偽嚢胞）や異物（例：人工心臓弁）などの免疫学的に隔離された部位で最も一般的に発生します。FA-DLBCL浸潤とは直接関係のない理由でこれらの部位から採取された検体を検査した際に、偶発的に発見されることがほとんどです。^{[ 2 ]} 2019年の出版物でレビューされているように、この疾患は主に高齢男性である47人に診断されており、ほぼ例外なくさまざまな治療に反応し、良性の経過をたどります。^{[ 6 ]}しかし、この疾患が血管または心臓部位で発生した場合、血管系を通って移動する血栓の剥離による塞栓症の発生により、脳卒中などの合併症を引き起こすリスクがあります。^{[ 3 ]}

FA-DLBCL の患者は、通常男性 (症例の約 70%)、年齢は 25 ～ 96 歳 (症例の約 75% は 50 歳以上) です。^{[ 6 ]}長期 (1 ～ 20 年^{[ 6 ]} ) にわたる異常を呈します。a )心臓粘液腫(すなわち、心臓の心房にある原始的な結合組織の粘液性腫瘍)、b)硬膜下血腫(すなわち、脳を囲む髄膜の硬膜の内層とクモ膜の間に血液が溜まったもの)、c)精巣水腫(すなわち、精巣の膣腔の 2 つの層の間の潜在的な空間に液体が蓄積したもの)。d)腎臓、脾臓、卵巣、副腎、後腹膜腔、またはその他の組織の偽嚢胞^{[ 7 ]} (すなわち、上皮細胞または内皮細胞を欠く嚢胞) または嚢胞^{[ 4 ]} 、およびe)血管内血栓、f)人工心臓弁、関節置換術[ ^{7 ] 、}または金属ステント(すなわち、血管内に留置して血管を開いた状態に保つチューブ)などの異物のインプラント^{[ 6 ]}症例のほとんどは、心房粘液腫 (約 31%)、偽嚢胞 (約 28%)、人工装具 (23%)、および慢性血腫 (18%) に関係しています^{[ 2 ]}疾患の症状は、免疫隔離部位で発生した FA-DLBCL ではなく、既存の状態に起因するものです^{[ 2 ]}

現在の研究では、EBVが感染したB細胞を急速に増殖する細胞に変え、FA-DLBCLの場合、これらの細胞は小さな血管がなく、フィブリン血栓や細胞死による残骸で過負荷になっている部位に存在するため、免疫系による攻撃を回避できることが示唆されている[2]。これらの部位には、EBV感染細胞を殺すことができる特殊なタイプのリンパ球である細胞傷害性T細胞[8]などの炎症細胞が存在しない^{[ 2 ]} [ 5]。これら^{の免疫特権}部位は^{、通常、特定の体腔}内または異物上に位置している。EBV感染細胞はこれらの部位から離れると免疫攻撃を受けるため、FA-DLBCLは、それ以外は非侵襲性、非転移性、部位限定性の疾患であると考えられている。^{[ 2 ]} DLBCL-CI を含む他のほとんどの DLBCL とは異なり、FA-DLBCL の腫瘍細胞には、遺伝子異常が比較的少なく、^{[ 2 ]}または、悪性腫瘍の発生に関与するMYC ^{[ 3 ]}やp53 ^{[ 8 ]}などの遺伝子の異常発現が見られません。しかし、免疫系の適応免疫を抑制する働きをするプログラム細胞死リガンド 1 (PD-L1)は、 FA-DLBCL の腫瘍性 B 細胞で過剰発現しており、これらの細胞が免疫攻撃を回避する能力にさらに寄与している可能性があります。^{[ 8 ]}

FA-DLBCLは、FA-DLBCLとは無関係の理由で行われた手術で採取された組織の組織学的検査で偶然発見されるものです。顕微鏡的には、これらの組織は、フィブリン[6]またはデブリ[8]の背景に埋め込まれた大型リンパ球からなる小さな浸潤巣で構成されています。免疫組織化学分析^{により、大型}腫瘍^細胞はB 細胞マーカータンパク質（CD20、CD30、CD45、CD79a、PAX5、MUM1など）^{[ 2 ]}を発現することでB細胞であり、 EBNA2やLMP1などのウイルスタンパク質を発現することでEBVに感染していることが明らかになります。^{[ 6 ]}通常、これらの細胞は高い増殖率を示し^{[ 6 ]}、免疫組織化学分析によって非活性化B細胞（すなわち、胚中心B細胞または分類不能B細胞）ではなく活性化B細胞であることが確認されています（活性化B細胞を参照）。病変は、慢性炎症の証拠が比較的少ないか、まったくありません^{[ 2 ]。}ただし、偽嚢胞または慢性血腫に発生した一部の症例では、腫瘍性B細胞浸潤の周囲にリンパ形質細胞（すなわち、リンパ球と形質細胞の形態的特徴を併せ持つ細胞）が見られることがあります。^{[ 3 ]}また、病変は、疾患部位に腫瘍塊形成の証拠を示さず^{[ 1 ]}、発生部位を超えて広がることもありません。^{[ 6 ]}

FA-DLBCL の症例は、手術、CHOP (すなわちシクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、オンコビン、プレドニゾンまたはプレドニゾロン) や R-CHOP (すなわちリツキシマブと CHOP)などの化学療法レジメン、放射線療法、またはこれらの治療法の組み合わせによって治療されてきた。治療の種類に関係なく、追跡調査結果が得られた 36 例の FA-DBCL のうち 30 例は、1 ～ 130 ヶ月にわたって疾患の再発がなく、良性の経過をたどった。偽嚢胞に発生したすべての症例は良好な結果を示した。偽嚢胞以外の部位での疾患の局所再発は発生したが、さらなる治療に反応した。血栓に疾患があった 3 人の患者は重篤な血栓塞栓性合併症を起こし、そのうち 2 人はこの合併症で死亡した。硬膜下血腫からFA-DLBCLを切除した患者1名が、元の血腫の近くの脳の部位でエプスタイン・バーウイルス関連びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（EBV+DLBCL）を発症しました。この症例は、FA-DLBCLがはるかに悪性のエプスタイン・バーウイルス関連リンパ増殖性疾患であるEBV+DLBCLに変化する可能性があることを示唆しています。2019年までに報告されたFA-DLBCLの症例数は限られており、どの治療法が優れているかを明確に示すことはできません。^{[ 6 ]}しかし、これらの所見は、外科的に完全に切除できる症例は手術だけで治癒し、エプスタイン・バー陽性リンパ増殖性疾患として考慮されるべきである一方、心臓、血管、または血腫の疾患は深刻な合併症を伴う可能性があり、化学療法が必要になる可能性があることを示唆しています。^{[ 3 ]}