人工皮膚

人工皮膚は、ヒトなどの哺乳類の皮膚の再生を促すコラーゲン足場です。この用語は、1970年代後半から1980年代初頭にかけて、広範囲の火傷に対する新しい治療法を説明するために使用されました。その後、この足場を使用して成体の動物やヒトの深い皮膚の傷を治療すると、真皮の再生が促されることが発見されました。^[1]これはインテグラという名前で商業的に開発されており、広範囲の火傷を負った患者、皮膚の形成外科手術、慢性の皮膚の傷の治療に使用されています。^[2]

また、「人工皮膚」という用語は、実験室で培養された皮膚のような組織を指すために使用されることもありますが、この技術が医療分野で実用化されるにはまだ遠い道のりです。「人工皮膚」は、義肢（これも実験段階）を装着した人の触覚を感知できる柔軟な半導体材料を指すこともあります。

皮膚は人体で最大の器官です。^[3]皮膚は表皮、真皮、皮下組織とも呼ばれる脂肪層の3層で構成されています。表皮は皮膚の外側の層で、体内の重要な体液を保ち、有害な細菌を体外に排出します。真皮は皮膚の内側の層で、血管、神経、毛包、油、汗腺があります。^[4]皮膚の広い範囲に深刻な損傷があると、人体は脱水症状や感染症に陥り、死に至る可能性があります。

皮膚の大量喪失に対処する従来の方法は、患者自身の皮膚移植（自家移植）または血縁関係のないドナーや死体からの皮膚移植である。前者の方法は、十分な皮膚が入手できない可能性があるという欠点があり、後者は拒絶反応や感染の可能性がある。20世紀後半まで、皮膚移植は患者自身の皮膚から行われていた。皮膚が広範囲に損傷すると、自家移植のみでは重傷患者を治療することが不可能になるという問題があった。^[5]

皮膚の再生を誘導する方法は、イオアニス V. ヤナス（当時はマサチューセッツ工科大学機械工学部繊維・ポリマー部門の助教授）とジョン F. バーク（当時はマサチューセッツ州ボストンのシュライナーズ・バーンズ研究所の主任スタッフ）によって発明されました。彼らの最初の目的は、創傷閉鎖を早めて重度の皮膚創傷を感染から守る創傷カバーを発見することでした。合成ポリマーと天然ポリマーで作られた数種類の移植片が準備され、モルモットの動物モデルでテストされました。1970 年代後半までには、当初の目的は達成されていないことが明らかになりました。むしろ、これらの実験的な移植片は、通常、創傷閉鎖の速度に影響を与えませんでした。しかし、あるケースでは、特定のタイプのコラーゲン移植片が創傷閉鎖の大幅な遅延を引き起こしました。^[6] 組織学サンプルを注意深く研究した結果、創傷閉鎖を遅らせる移植片は、自発的な創傷治癒反応の正常な結果である瘢痕形成ではなく、損傷部位で新たな真皮の新規合成を誘発することが明らかになった。これは、成体哺乳類で自然に再生しない組織（真皮）の再生の最初の実証であった。^{[7] [8] [9] [10] [11] [12]}最初の発見の後、さらなる研究により、臨床試験で評価された移植片の構成と製造がもたらされた。^{[11] [13]}これらの移植片は、ミクロフィブリルI型コラーゲンとグリコサミノグリカンであるコンドロイチン-6-硫酸のグラフト共重合体として合成され、凍結乾燥によって多孔質シートに製造され、その後、脱水熱処理によって架橋された。^[14]コラーゲン足場の構造特性（平均孔径、分解速度、表面化学）の制御は、その異常な生物学的活性の重要な前提条件であることが最終的に判明した。1981年、バークとヤナスは、彼らの人工皮膚が50〜90％の火傷を負った患者に効果があり、回復の可能性が大幅に高まり、生活の質が向上したことを証明した。^{[15] [16]}ジョン・F・バークはまた、1981年に「[人工皮膚]は、火傷した皮膚を覆うために使用される他の物質とは異なり、硬くて硬くなく、柔らかくてしなやかである」と主張した。^[17]

MITには、真皮の再生を誘導できるコラーゲンベースの移植片の作成に関する特許がいくつか付与されました。米国特許4,418,691号（1983年12月6日）は、再生皮膚のプロセスの発明を説明する重要な特許として、全米発明家殿堂に引用されました（Inductees Natl. Inventors Hall of Fame、2015年^{[18] ）。これらの特許は、後に1989年に設立された}Integra LifeSciences Corp.によって商品化されました。^[19] Integra Dermal Regeneration Templateは1996年にFDAの承認を受け、同年FDAはこれを「重要な医療機器のブレークスルー」としてリストしました。^{[20]それ以来、世界中で、大規模な火傷[21]}や外傷性皮膚創傷^[22]の治療のために新しい皮膚を必要とする患者、皮膚の形成外科手術を受ける患者^[23] 、および特定の形態の皮膚がんを患っている患者などの治療に応用されてきました。^[24]

臨床診療では、活性コラーゲン足場から製造された薄い移植シートを損傷部位に置き、次にシリコンエラストマーの薄いシートで覆い、創傷部位を細菌感染や脱水から保護します。移植片には、創傷閉鎖を早めるために自己細胞（ケラチノサイト）を播種することができますが、これらの細胞の存在は真皮の再生に必須ではありません。^[10] Integra で皮膚創傷を移植すると、正常な血管と神経を持つ真皮が新たに合成され、その後、再上皮化と表皮の形成が起こります。初期の足場は毛包と汗腺の再生ができませんでしたが、その後 ST Boyce と同僚による開発により、この問題は解決されました。^[25]

活性コラーゲン スキャフォールドを使用した再生のメカニズムは、ほぼ解明されています。スキャフォールドは、適切なレベルの比表面積 (細孔サイズ 20～125 μm)、分解速度 (分解半減期 14 ± 7 日)、表面の化学的特徴 (インテグリン α1β1 および α2β1 のリガンド密度が約 200 μM α1β1 および α2β1 リガンドを超える必要がある) で調製されていれば、再生活性を維持します。^[26]このスキャフォールドの存在下で皮膚再生を誘導するには、短い時間枠内で十分な数の収縮細胞 (筋線維芽細胞) がスキャフォールド表面に特異的に結合することが必要であると仮定されています。^[27]皮膚創傷の研究は切断された末梢神経にまで拡張され、総合的な証拠は、このスキャフォールドを使用した皮膚と末梢神経の共通の再生メカニズムを支持しています。^[28]

人工皮膚の製造には、生体組織を模倣し、同様の生物学的・機械的性能を持たせることが困難です。インテグラの創設者であるヤナス氏とバーク氏が述べたように、人工皮膚の製造には、材料、生体/生理化学的特性、機械的特性という3つの重要な要素を考慮する必要があります。^[7]

人工皮膚を設計する上で、材料の選択は最も重要な部分です。適切な機能を果たすために適切な特性を持ちながら、人体との生体適合性も必要です。人間の皮膚は、I型コラーゲン、エラスチン、グリコサミノグリカンでできています。^[29]インテグラの人工皮膚は、コラーゲンとグリコサミノグリカンからなる共重合体でできています。 ^[7]コラーゲンは親水性ポリマーで、その分解と剛性は架橋度によって制御できます。しかし、コラーゲンは脆く、酵素コラーゲナーゼによって分解されやすくなります。材料をより強靭で耐久性のあるものにするために、グリコサミノグリカン（GAG）との共重合体が形成されます。GAGは長い多糖類で、ショックアブソーバーとして機能します。コラーゲン-GAG（CG）マトリックスは、コラーゲン単独よりも弾性率が高く、破壊に必要なエネルギーが高いため、より理想的な材料となっています。[ ^7]通常、保護層として機能するために、マトリックスにはシリコンの外層が適用されます。 ^[30]合成皮膚に使用できるもう一つの材料はエラスチンです。^[31]エラスチンはGAGと同様の効果があり、材料の引張強度と圧縮弾性率を低下させ、靭性を高めます。^[31]

材料は生体適合性があり増殖を促すだけでなく、適切な代替品として機能するためには、本物の皮膚と同様の機械的特性も持たなければなりません。皮膚は身体の第一防衛線であるため、多くの化学的および機械的攻撃を受けます。そのため、人工皮膚は強度があり、日常活動で生じる伸縮に対して引き裂かれにくいものでなければなりません。また、手術による縫合に耐える強度も必要です。剛性はいくつかの方法で制御できます。前述のように、化学的または生物物理学的方法による架橋です。^[32]化学的方法ではより強力な材料が生成されますが、生物物理学的方法の方が細胞増殖を促進します。^{[32]さらに、皮膚は}粘弾性がありヒステリシスを起こすことが知られています。皮膚には時間依存の応力緩和係数があり、除荷中に別の経路をたどります。

もう一つの重要な考慮事項は、材料の濡れ性です。これは、液体が固体表面と接触を維持する能力です。CGマトリックス膜が創傷床基質を適切に濡らさない場合、気泡が形成されて感染につながる可能性があります。^[7]膜は、表面に垂れ下がる可能性があるため、硬すぎてはなりません。さらに、せん断力（横方向）または剥離力（垂直方向）により膜が変位し、気泡が再形成される可能性があります。これは、 2つの表面の間に痂皮またはかさぶたなどの接着結合を追加することで軽減できます。合成皮膚の機械的特性は人間のものとまったく同じである必要はありませんが、類似している必要がある主な特性には、弾性係数、引裂強度、および破壊エネルギーが含まれます。^[7]

最終的に、合成皮膚の目的は傷口を閉じて新しい皮膚を再生することです。つまり、まず傷口に密着し、新生真皮の成長が可能な気密シールを作ります。この間、合成皮膚は分解して新しく成長した皮膚のためのスペースを確保する必要があります。そのため、生体適合性と分解性も設計の検討対象となっています。^[7]

人工皮膚に関する研究は継続的に行われています。アビタメディカル社が製造する自己組織化 スプレー皮膚^[33]などの新しい技術は、治癒を早め、瘢痕を最小限に抑えるためにテストされています。

フラウンホーファー界面工学・バイオテクノロジー研究所は、人工皮膚を製造するための完全自動化プロセスの開発に取り組んでいる。彼らの目標は、クリームや医薬品などの消費者製品と皮膚がどのように相互作用するかを研究するために使用できる、血管のないシンプルな2層皮膚である。彼らは、最終的には移植に使用できるより複雑な皮膚を生産したいと考えています。^[34]

ドイツのハノーバー医科大学形成外科、手外科、再建外科のハンナ・ウェントと彼女の同僚チームは、クモの糸を使って人工皮膚を作る方法を発見した。しかし、これまではコラーゲンなどの材料を使って人工皮膚を育てていた。これらの材料は強度が足りないようだった。代わりにウェントと彼女のチームは、ケブラーより5倍も強いことで知られるクモの糸に目を向けた。この糸は、金色の円網クモの糸腺を「搾乳」して収穫される。収穫した糸は巻き取られ、長方形の鉄骨に織り込まれた。鉄骨の厚さは0.7mmで、出来上がった織り物は扱いやすく、殺菌も容易だった。網状の糸に人間の皮膚細胞を加え、栄養、温かさ、空気のある環境で繁殖することが判明した。しかし、現時点では、クモの糸を収穫する面倒なプロセスのため、クモの糸を使って人工皮膚を大量に育てることは現実的ではない。^[35]

オーストラリアの研究者たちは現在、人工皮膚を製造するための新しい革新的な方法を模索している。この方法により、人工皮膚をより迅速かつ効率的に製造できる。製造される皮膚はわずか 1 ミリの厚さで、表皮の再生にのみ使用される。また、皮膚の厚さを 1.5 ミリにすることもできるため、必要に応じて真皮が自己修復できるようになる。これには、ドナーまたは患者の体から採取した骨髄が必要になる。骨髄は「種」として使用され、真皮を模倣するために移植片に配置される。これは動物でテストされており、動物の皮膚で機能することが証明されている。マイツ教授は次のように述べている。「オーストラリアでは、体表面積の 80 パーセントまでの全層火傷を負った人は、負傷から生還する見込みが十分にある...しかし、現時点では火傷した皮膚を正常な皮膚に置き換えることができないため、患者の生活の質は疑問のままである...私たちは、生きた皮膚と同等のものを開発することで、生存の痛みに見合う価値があることを確実にすることに尽力している」^[36]

義肢装着者のために触覚を感知できる柔軟な半導体材料から作られた別の形の「人工皮膚」もある。^{[3] [37]}この人工皮膚は、繊細で繊細な「触覚」を必要とする基本的な作業を行うロボットの能力を高めることが期待されている。 ^{[3] [38]}科学者たちは、人工皮膚の中に電荷を蓄える2つの平行電極を備えたゴムの層を塗布することで、微量の圧力を検知できることを発見した。圧力が加わると、ゴムの電荷が変化し、その変化が電極によって検知される。

しかし、この膜は非常に小さいため、皮膚に圧力がかかると分子は動く場所がなく絡み合ってしまう。また、圧力が取り除かれても分子は元の形に戻らない。^[39]合成皮膚技術の最近の進歩は、非常に特定の波長の光を反射する人工の隆起を利用して、シリコンの薄い層に色を変える特性を与えることによってなされた。これらの隆起の間隔を調整することで、皮膚に反射される色を制御することができる。^[40]この技術は、色を変えるカモフラージュや、建物、橋、航空機の通常は感知できない欠陥を検出できるセンサーに使用できる。

マドリード・カルロス3世大学、エネルギー・環境・技術研究センター、グレゴリオ・マ​​ラニョン大学総合病院、バイオダングループは、本物の皮膚と全く同じように機能する人間の皮膚を作成できる3Dバイオプリンターを開発しました。^[41]