クロロホルム

重水素化クロロホルムは、クロロホルムに重水素原子が1つ付加した同位体です。CDCl ₃は、 NMR 分光法で一般的に使用される溶媒です。重クロロホルムは、ヘキサクロロアセトンと重水の反応によって生成されます。^{[ 33 ]}ハロホルム法は、現在では通常のクロロホルムの製造には使われていません。重クロロホルムは、重水素化ナトリウムと抱水クロラールを反応させることによっても調製できます。^{[ 34 ] [ 35 ]}

ハロホルム反応は家庭環境でも意図せず発生する可能性があります。次亜塩素酸ナトリウム溶液（塩素系漂白剤）をアセトン、メチルエチルケトン、エタノール、イソプロピルアルコールなどの一般的な家庭用液体と混合すると、クロロアセトンやジクロロアセトンなどの他の化合物に加えて、クロロホルムが生成されることがあります。^{[ 36 ] [ 37 ]}

クロロホルム中の炭素に結合した水素は水素結合に関与し、^{[ 39 ] [ 40 ]}多くの物質の優れた溶媒となる。

世界的に、クロロホルムは、殺虫剤製剤、脂質、ゴム、アルカロイド、ワックス、グッタペルカ、樹脂の溶媒、洗浄剤、穀物燻蒸剤、消火器、ゴム産業にも使用されています。^{[ 41 ] [ 42 ]} CDCl3_は、 NMR 分光法で一般的に使用される溶媒です。^{[ 43 ]}

クロロホルムは、R-22（クロロジフルオロメタン）の製造の原料として使用されます。これは、クロロホルムをフッ化水素酸（HF）と反応させることで行われ、 CHCl ₃分子がフッ素化され、副産物として塩酸が放出されます。^{[ 44 ]}モントリオール議定書が施行される前は、米国で生産されたクロロホルムのほとんどがクロロジフルオロメタンの製造に使用されていました。しかし、PTFE の重要な原料であるため、その生産量は依然として高いままです。^{[ 45 ]}

クロロホルムは、沸点が低いことや、地球温暖化係数がわずか31（R-22の1760と比較して）と低いことなど、冷媒として魅力的な特性を持っているが、消費者向け製品の冷媒として広く使用されていることを示唆する情報はほとんどない。^{[ 46 ]}

CCl4やアルカンなどの溶媒中では、クロロホルムは様々なルイス塩基と水素結合を形成します。HCCl3_は硬酸に分類され、ECWモデルではその酸パラメータがEA = 1.56、CA = 0.44とされ_てい_ます。

試薬として、クロロホルムはジクロロカルベン中間体CCl ₂の供給源として機能します。^{[ 47 ]}これは、通常、相間移動触媒の存在下で水酸化ナトリウム水溶液と反応して、ジクロロカルベンCCl ₂を生成します。^{[ 48 ] [ 49 ]}この試薬は、フェノールなどの活性化された芳香環のオルトホルミル化を促し、ライマー・ティーマン反応として知られる反応でアリールアルデヒドを生成します。あるいは、カルベンはアルケンによって捕捉されてシクロプロパン誘導体を形成することができます。カラッシュ付加では、クロロホルムは•CHCl ₂フリーラジカルを生成し、これがアルケンに付加します。^{[ 50 ]}

クロロホルムは、吸入または摂取すると強力な全身麻酔薬、陶酔剤、抗不安薬、鎮静剤となる。クロロホルムの麻酔作用は、1842年にロバート・モーティマー・グローバーの論文で初めて記述され、その論文は同年のハーヴェイ協会の金メダルを受賞した。 ^{[ 51 ] [ 52 ]}グローバーはまた、自身の理論を証明するために犬を使った実験を行い、理論を改良し、 1847年の夏にエジンバラ大学で博士論文として発表し、麻酔作用のあるハロゲン化合物を「新しい種類の毒物」として特定した。^{[ 51 ]}

スコットランド人の産科医ジェームズ・ヤング・シンプソンは、論文を読む必要のある審査員の一人であったが、後に論文を読んだことはなく、独自に結論に達したと主張した。^{[ 51 ]}パーキンス＝マクベイらは、シンプソンの主張の信憑性に疑問を呈し、1847年のシンプソンのこの主題に関する出版物はグローバーの著作を明確に反映しており、シンプソンは論文審査員の一人であったため、審査員としての義務を回避したとしても、グローバーの研究内容を知っていた可能性が高いと指摘した。^{[ 51 ]} 1847年と1848年に、グローバーは、シンプソンが自分の発見を盗んだと非難する激しい手紙を何通も書いた。この発見によって、シンプソンはすでにかなりの悪名を得ていた。^{[ 51 ]}インスピレーションの源が何であれ、1847年11月4日、シンプソンはクロロホルムの人体への麻酔作用を発見したと主張した。彼と2人の同僚は、さまざまな物質の効果を試すことで楽しみ、それによって医療処置におけるクロロホルムの可能性を明らかにした。^{[ 27 ]}

数日後、エジンバラでの歯科処置中に、フランシス・ブロディ・イムラッハは臨床現場で患者にクロロホルムを使用した最初の人物となった。^{[ 53 ]}

1848年5月、ロバート・ハリデー・ガニングは、ウサギを用いた一連の実験でグローバーの発見を裏付け、シンプソンの独創性に関する主張を否定した発表をエジンバラ医外科協会で行った。クロロホルムの危険性を証明した実験は、ほとんど無視された。^{[ 54 ]}

手術中のクロロホルムの使用はヨーロッパで急速に拡大しました。1850年代には、医師のジョン・スノーがヴィクトリア女王の末の2人の子供、レオポルドとベアトリスの出産時にクロロホルムを使用しました。^{[ 55 ]}米国では、20世紀初頭にクロロホルムが麻酔薬としてエーテルに取って代わり始めました。 ^{[ 56 ]}特に、現在「突然の嗅ぎつけ死」と呼ばれるものに類似した致命的な心臓不整脈を引き起こす傾向があるという毒性が発見されたため、クロロホルムはエーテルに取って代わられました。一部の人々は、娯楽用ドラッグとして、または自殺未遂のためにクロロホルムを使用しました。^{[ 57 ]}クロロホルムの作用機序の1つとして考えられるのは、神経細胞の特定のタイプのカリウムチャネルを介したカリウムイオンの移動を増加させることです。^{[ 58 ]}クロロホルムは、エーテルなどの他の麻酔薬と混合してCE混合物を作ることも、^{[ 59 ]}またはエーテルとアルコールと混合してACE混合物を作ることもできます。^{[ 60 ] [ 61 ]}

1848年、感染した足の爪の除去手術を受けていた15歳の少女ハンナ・グリーナーは、麻酔薬を投与された後に死亡した。^{[ 62 ]}死因を特定するための検死は、ロバート・モーティマー・グローバーの協力を得てジョン・ファイフによって行われた。^{[ 26 ]}健康状態の良い患者の多くが、吸入後に死亡した。しかし、1848年にジョン・スノーは投与量を調節する吸入器を開発し、死亡者数を減らすことに成功した。^{[ 29 ]}ジョセフ・トーマス・クローバーは1862年にその設計を改良し、偶発的な過剰投与のリスクをさらに低減した。^{[ 31 ] [ 32 ]}

クロロホルムの反対派と賛成派は、医学的合併症が呼吸障害によるものか、それともクロロホルムが心臓に特異的な影響を与えるものかという点で意見が分かれた。1864年から1910年の間に、イギリスでは数多くの委員会がクロロホルムを研究したが、明確な結論には至らなかった。1911年にレヴィが動物実験でクロロホルムが心室細動を引き起こすことを証明した。^{[ 63 ]}それにもかかわらず、1865年から1920年の間に、イギリスとドイツ語圏の国々で行われた麻酔の80～95%でクロロホルムが使用された。ドイツでは、1890年から1897年にかけて、Gurltが麻酔中の死亡率に関する包括的な調査を行った。^{[ 56 ]}同時期に、英国では医学雑誌「The Lancet」がアンケート調査を実施し^{[ 64 ]}、クロロホルムを含む麻酔薬に対する多数の有害反応を詳述した報告書をまとめた。^{[ 65 ]} 1934年、Killianはそれまでに収集されたすべての統計を集め、エーテル下で致命的な合併症を起こす確率は1:14,000から1:28,000の間であるのに対し、クロロホルムでは1:3,000から1:6,000の間であることを発見した。^{[ 56 ]}亜酸化窒素を使用したガス麻酔の台頭、麻酔薬投与のための機器の改良、1932年のヘキソバルビタールの発見により、クロロホルム麻酔は徐々に減少した。^{[ 66 ]}

西洋世界におけるクロロホルムの麻酔薬としての最新の使用例は1987年に報告されており、その年に最後に使用した医師が引退した。これは、クロロホルムが最初に使用されてから約140年後のことである。^{[ 67 ]}

1910年代のイギリスでは、「ザ・コテリー」と呼ばれる享楽的な集団が娯楽目的でクロロホルムを使用していた。首相夫人で、継子のレイモンド・アスキスもその一族の一員だったマーゴット・アスキスは、レディ・ダイアナ・マナーズが「愉快なクロロホルム」と呼び、「真夜中までには意識を失わなければならない」と言っていたと記録している。

クロロホルムは、犯罪者が被害者を気絶させたり、朦朧とさせたり、殺害したりするために使用されてきた。ジョセフ・ハリスは1894年にクロロホルムを使って人々を強盗したとして告発された。^{[ 68 ]}連続殺人犯H・H・ホームズは、クロロホルムの過剰摂取で女性被害者を殺害した。1900年9月、クロロホルムはアメリカの実業家ウィリアム・マーシュ・ライスの殺害に関与したとされている。連続殺人犯ジョン・ウェイン・ゲイシーは、多くの被害者にクロロホルムを投与した。1991年に女性が睡眠中に窒息死したとされる事件では、クロロホルムが殺人の一因とみなされた。^{[ 69 ]} 2002年、13歳のケイシー・ウッディは、デビッド・フラーに誘拐された際、そして彼が彼女を拘束していた間、クロロホルムで鎮静され、その後、彼に射殺された。^{[ 70 ]} 2007年の司法取引で、ある男はスタンガンとクロロホルムを使って未成年者に性的暴行を加えたことを自白した。^{[ 71 ]}

クロロホルムを無力化剤として使用することは、犯罪小説作家が犯罪者が被害者を無力化するためにクロロホルムを染み込ませた布を使う筋書きを採用したことで、広く認識され、陳腐な表現になりつつある。しかし、この方法でクロロホルムを使って人を無力化することはほぼ不可能である。 ^{[ 72 ]}クロロホルムを吸入して人を無力化するには、少なくとも5分間かかる。クロロホルムが関係する犯罪事件のほとんどは、アルコールやジアゼパムなどの他の薬物の併用、または被害者が投与に加担している。クロロホルム吸入により人が意識を失った後は、継続的に投与する必要があり、舌が気道を塞がないように顎を支えなければならない。これは難しい処置であり、通常は麻酔医のスキルが必要となる。 1865年、クロロホルムが犯罪的な評判を得た直接の結果として、医学雑誌『ランセット』は、クロロホルムを使用して「瞬間的な無感覚」、つまり意識喪失を実証できる人に「永続的な科学的名声」を提供すると申し出た。^{[ 73 ]}

クロロホルムは、他のさまざまな消毒副生成物とともに、水の塩素処理の副生成物として生成されるため、水道水やプールによく含まれています。報告されている範囲はかなり異なりますが、一般的には、総トリハロメタン（THM）の現在の健康基準である100 μg/Lを下回っています。^{[ 74 ]}

歴史的に見ると、クロロホルムへの曝露は、麻酔薬、咳止めシロップの成分、タバコの煙の成分として広く使用されていたため、DDTが以前燻蒸剤として使用されていた場所では、より高かった可能性がある。^{[ 75 ]}

クロロホルムは、経口、吸入、または経皮曝露後、哺乳類によってよく吸収、代謝され、急速に排泄されます。誤って目に入ると刺激を引き起こします。^{[ 41 ]}長期間の経皮曝露は、脱脂の結果として潰瘍の発生につながる可能性があります。排泄は主にクロロホルムと二酸化炭素として肺から行われ、尿中に排泄されるのは 1% 未満です。^{[ 42 ]}

クロロホルムは肝臓でチトクロムP-450酵素によって代謝され、トリクロロメタノールへの酸化とジクロロメチルフリーラジカルへの還元が起こる。クロロホルムの他の代謝産物には塩酸とジグルタチオニルジチオカーボネートがあり、二酸化炭素が代謝の主要な最終産物である。^{[ 76 ]}

他のほとんどの全身麻酔薬や鎮静催眠薬と同様に、クロロホルムはGABA _A受容体の正のアロステリック調節因子である。^{[ 77 ]}クロロホルムは中枢神経系（CNS）を抑制し、最終的には深い昏睡状態と呼吸中枢の抑制を引き起こす。^{[ 76 ]}クロロホルムを摂取すると、吸入後に見られる症状と同様の症状が現れる。7.5g （0.26オンス）の摂取後に重篤な疾患が発生した例がある。成人における平均致死経口投与量は45g（1.6オンス）と推定されている。^{[ 41 ]}    

クロロホルムの麻酔薬としての使用は、呼吸不全や不整脈による死亡例が報告されたため中止された。クロロホルム麻酔後、一部の患者は肝機能障害により吐き気、嘔吐、高体温、黄疸、昏睡を呈した。剖検では、肝壊死および変性が認められた。^{[ 41 ]}クロロホルムの肝毒性および腎毒性は、その代謝産物の一つであるホスゲンが主な原因と考えられている。^{[ 76 ]}

クロロホルムは紫外線と空気の存在下でゆっくりと極めて有毒なガスであるホスゲン（COCl ₂）に変化し、その過程でHClを放出する。 ^{[ 78 ]}

2 CHCl ₃ + O ₂ → 2 COCl ₂ + 2 HCl

事故を防ぐため、市販のクロロホルムはエタノールまたはアミレンで安定化されていますが、回収または乾燥されたサンプルにはもはや安定剤は含まれていません。アミレンは効果がないことが判明しており、ホスゲンはサンプル中の分析物、脂質、およびクロロホルムに溶解または抽出された核酸に影響を与える可能性があります。^{[ 79 ]}クロロホルムの安定剤としてエタノールを使用すると、ホスゲン（クロロホルムに可溶）と反応して、比較的無害なジエチルカーボネートエステルを形成します。

2 CH ₃ CH ₂ OH + COCl ₂ → CO ₃ (CH ₂ CH ₃ ) ₂ + 2 HCl

ホスゲンとHClは、炭酸水素ナトリウムなどの飽和炭酸水溶液で洗浄することによりクロロホルムから除去できます。この手順は簡単で、無害な生成物が得られます。ホスゲンは水と反応して二酸化炭素とHClを生成し^{[ 80 ]}、炭酸塩が生成された酸を中和します^{[ 81 ] 。}

疑わしいサンプルは、5%ジフェニルアミン、5%ジメチルアミノベンズアルデヒドのエタノール溶液で処理し、乾燥させたろ紙を用いてホスゲンを検査することができる。このろ紙は、ホスゲン蒸気の存在下で黄色に変化する。^{[ 82 ]}ホスゲンにはいくつかの比色試薬と蛍光試薬があり、質量分析法を用いて定量することもできる。^{[ 83 ]}

クロロホルムは、国際がん研究機関（IARC）モノグラフによると、発がん性がある疑いがある（つまり、発がん性がある可能性があり、IARCグループ2B）とされています。クロロホルムがヒトにがんを引き起こすという確証的な証拠はありません。^{[ 84 ]}

これは、米国緊急計画および地域住民の知る権利法第302条（42 USC 11002）で定義されているように、米国では極めて危険な物質に分類されており、これを大量に生産、保管、または使用する施設には厳格な報告義務が課せられています。^{[ 85 ]}