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| 臨床データ | |
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| 商号 | ヘキソバルビタール、ヘキソバルビトン、メチルヘキサビタール、メテキセニル、エビパル |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| タンパク質結合 | 25% |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.000.241 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ３ |
| モル質量 | 236.271 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| キラリティー | ラセミ混合物 |
| 密度 | 1.1623グラム/ cm3 |
| 融点 | 146.5 °C (295.7 °F) |
| 沸点 | 378.73 °C (713.71 °F) |
| 水への溶解度 | 0.435 mg/mL (20℃) |
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| （確認する） | |
ヘキソバルビタールまたはヘキソバルビトンは、シトパン、エビパン、トビナールとして酸とナトリウム塩の両方の形で販売されており、催眠作用と鎮静作用を持つバルビツール酸誘導体です。1940年代から1950年代には、手術の麻酔を誘発する薬剤として、また一般用の即効性で短時間持続する催眠剤として使用され、効果の発現が比較的早く、作用時間が短いという特徴があります。 [1]現代のバルビツール酸（チオペンタールなど）は、麻酔の深さをより適切に制御できるため、麻酔薬としてのヘキソバルビタールの使用に大きく取って代わっています。[2]ヘキソバルビタールは、今でも一部の科学研究で使用されています。[3]
歴史
バルビツール酸系の化学物質は、 20世紀初頭のバルビタールの導入に遡る、最も古い鎮静催眠薬の一つである。 [4]東ヨーロッパでは、ヘキソバルビタール（および他のバルビツール酸系薬物）は、自殺を図る妊婦の薬物として定期的に使用されてきた。[4]ヘキソバルビタールは、長い間、催奇形性および胎児毒性の可能性があると考えられてきた。FDAは、ヘキソバルビタールを妊娠カテゴリーDまたはCに分類している。[5]ただし、一部の研究では、ヘキソバルビタールの摂取が先天異常を引き起こす可能性があることが示唆されている。[4]
第二次世界大戦中、ヘルタ・オーバーホイザーはナチスの医師であり、有罪判決を受けた戦争犯罪者で、ヘキソバルビタールの効果を調査していた。実験は主にラーフェンスブリュック強制収容所の女性囚人を対象に行われた。
研究への応用
ヘキソバルビタールは、ヘキソバルビタール睡眠試験（HST）の麻薬として使用されます。HSTは、ミクロソーム酸化の強度が高いか低いか、つまり代謝が速い（FM）か遅い（SM）かを判断するげっ歯類を特定します。この睡眠試験は、例えば、心的外傷後ストレス障害（PTSD）に対する感受性と抵抗性を予測したり、毒性化合物が睡眠時間に与える影響を判定したりするために使用されます。[6] [ 8]
合成
ヘキソバルビタールは、シクロヘキサ-1-エニル-2-シアノプロパノエートをグアニジンおよびナトリウムメチラートと反応させることによって合成することができる。その後、ジメチル硫酸でメチル化できるヘキソバルビタールナトリウム中間体が形成される。[9]
ヘキソバルビタール合成のもう一つの経路は、エチル2-シアノ-2-(シクロヘキサ-1-エニル)プロパノエートをN-メチル尿素と反応させることである。[10]この反応は2段階で行われ、第一段階では、反応物をtert-ブチルアルコール中のtert-ブチラートに20〜50℃で加える。第二段階では、塩化水素をエタノールと溶媒として水に加える。
シクロヘキサ-1-エニル-2-シアノプロパノエートをグアニジンおよびナトリウムエチラートと反応させてヘキソバルビタールを合成し、その後ジメチル硫酸を介して別のメチル基を付加する。 
エチル 2-シアノ-2-(シクロヘキサ-1-エニル)プロパノエートをN-メチル尿素と反応させてヘキソバルビタールを合成する代替経路。
反応性
シトクロムP450アイソザイムの1つは、ヘキソバルビタールを基質とする遺伝子CYP2B1によってコードされています。ヘキソバルビタールとアイソザイムは、水酸化反応を通じて酵素基質複合体を形成し、異物代謝に関与します。ヘキソバルビタールの濃度は、肝臓ミクロソームシトクロムP450のオキシゲナーゼおよびオキシダーゼ活性にも影響を与えます。[11]
アイソザイムCYP3A4の阻害剤であるトリアセチルオレアンドマイシンもヘキソバルビタールの代謝と生物学的活性を阻害し、ヘキソバルビタールとシトクロムP450の間に密接な関係があることを示している。[12]
毒性
作用機序
ヘキソバルビタールの生物学的効果は、主に中枢神経系に浸透する能力に依存する。[13]ヘキソバルビタールは、すべてのバルビツール酸系薬と同様に、GABA A受容体を増強することができる。ヘキソバルビタールのS(+)異性体は、 R(-) 異性体よりもGABA A 受容体をより効果的に増強することが長年にわたりわかっている。[ 14] GABAがGABA A受容体に結合すると、塩化物イオンチャネルが開き、塩化物イオンがニューロンに流れ込むことができる。これにより、ニューロンの膜電位が過分極し、ニューロンが活動電位を開始する可能性が低くなる。したがって、このタイプの受容体は、哺乳類の中枢神経系における主要な抑制性神経伝達物質受容体である。[15] GABA A受容体増強剤として、ヘキソバルビタールは塩化物イオンチャネルに局在するバルビツール酸結合部位に結合し、それによって GABA とベンゾジアゼピンのそれぞれの結合部位への結合をアロステリックに増加させます。[16]さらに、ヘキソバルビタールは塩化物イオンチャネルを最長の 9 ミリ秒の開状態に開き、それによってシナプス後抑制効果を延長させます。[14] GABA とは対照的に、グルタミン酸は哺乳類の脳の主要な興奮性神経伝達物質です。抑制効果に加えて、ヘキソバルビタールはすべてのバルビツール酸と同様に、AMPA 受容体、カイニン酸受容体、神経性アセチルコリン受容体を遮断します。そして何よりも、バルビツール酸は P/Q 型高電圧活性化カルシウムチャネルの開チャネル遮断を引き起こすことによってグルタミン酸の放出を阻害します。[17]全体として、ヘキソバルビタールはグルタミン酸の放出を阻害し、GABA効果を増強することによって脳に中枢神経抑制効果を引き起こします。
代謝
ヘキソバルビタール（HB）の肝臓代謝は、それぞれ異なる代謝物を形成する異なる経路に分けることができます。[18] HBのS（+）エナンチオマーはβ-3'-ヒドロキシヘキソバルビタールへと優先的に代謝され、R（-）エナンチオマーはα-3'-ヒドロキシヘキソバルビタールへと優先的に代謝されるため、反応は立体選択的です。しかし、両方のエナンチオマーはα-異性体とβ-異性体の両方を形成します。3'-ヒドロキシヘキソバルビタール（3HHB）では合計4つのエナンチオマーが代謝されます。この反応はシトクロムP450、CYP2B1によって触媒されます。[19]形成されたすべての3HHB異性体は、グルクロン酸抱合または脱水素化を介してさらに代謝されます。
3HHB がUDP-グルクロン酸転移酵素(UGT) を介してグルクロン酸抱合反応を起こすと、容易に排泄されます。3HHB は脱水素反応を起こし、反応性ケトンである3'-オキソヘキソバルビタール (3OHB)を形成することもあります。3HHB から 3OHB への生体内変換は、NAD(P)+ 結合酸化酵素である 3HHB 脱水素酵素 (3HBD) を介して行われます。 [20]この酵素は、アルドケト還元酵素(AKR) スーパーファミリーの一部です。ヒトでは、3HBD は NAD +を非常に好みます。[19]これらの反応は立体特異的でもあり、R(-) 配座は 3OHB を優先的に形成します。これは、3HBD がアルファ型とベータ型の両方でこのエナンチオマーに対して最も高い活性を持つためです。[21]
新たな証拠により、3OHBがさらに代謝されて1,5-ジメチルバルビツール酸とシクロヘキセノングルタチオン付加物になることが証明されました。[19]この生体内変換段階はエポキシド-ジオール機構を介して起こります。[22] [23]反応性エポキシドの形成により、前述の化合物が形成されます。
人間を対象とした実験では、主要な代謝物は3HHB、3OHB、1,5-ジメチルバルビツール酸であることが示されました。[22]
ヘキソバルビタールの代謝経路
人間への健康影響
排泄
ヒトにおけるHBの血漿半減期は222±54分と推定されている。[22] HBのクリアランスは2つのエナンチオマーと被験者の年齢によって異なる。R(-)エナンチオマーのクリアランスはS(+)エナンチオマーのクリアランスのほぼ10倍である。高齢者の平均クリアランスは若年者に比べて遅い。[24]排泄は主に尿を介して行われ、3つの主要代謝物である。[19] [22]シクロヘキセノングルタチオン付加物は胆汁中に排泄される。[19]
症状
ヘキソバルビタールによる中毒は、無気力、協調運動障害、思考困難、発話の遅さ、判断力の低下、眠気または昏睡、浅い呼吸、よろめきなどの症状を引き起こす可能性がある。重篤なケースでは、過剰摂取により昏睡や死亡に至ることもある。[18]
動物への影響
次の表は、1900 年代に行われたヘキソバルビタールの動物への影響に関する研究を示しています。これらの研究のほとんどでは、ヘキソバルビタールには短期的な毒性があり、マウス、ウサギ、カエルに催眠効果を引き起こす可能性があることが示されています。
大衆文化では
アガサ・クリスティの1937年のミステリー小説『テーブルの上のトランプ』では、ヘキソバルビタールがベロナールと併用され、過剰摂取を誘発する。エルキュール・ポアロはこれをN-メチルシクロヘキセニルメチルマロニル尿素ともエビパンとも呼んでいる。 [34]
参考文献
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