ボツリヌス毒素

ボツリヌス毒素は、脳性麻痺^{[ 39 ] [ 40} ] 、脳卒中後痙縮[41 ^] 、脊髄損傷後痙縮^[ 42] 、頭頸部の痙攣[ ^{43 ]} 、まぶた^{[ 27 ]}、膣^{[ 44 ]} 、四肢、顎、声帯[45]など、筋肉の過活動運動を特徴とする多くの疾患の治療に使用されます。同様に、ボツリヌス毒素は、食道[46]、顎[47]、下部尿路および^{膀胱[ 48} ]など^の筋肉の収縮、^{または肛門裂}を悪化させる可能^{性のある肛門}の収縮を^{緩和するため}に使用さ^れます。^{[ 49 ]}ボツリヌス毒素は難治性過活動膀胱に有効であると思われる。^{[ 50 ]}

斜視、別名不適切な眼位は、眼球を回転させる筋肉の働きの不均衡によって引き起こされます。この状態は、強く引っ張る筋肉を弱めたり、病気や外傷によって弱くなった筋肉に抵抗する筋肉を弱めたりすることで緩和されることがあります。毒素注射によって弱められた筋肉は数か月後に麻痺から回復するため、注射を繰り返す必要があるように思えるかもしれませんが、筋肉は慢性的に保持された長さに適応するため^{[ 51 ]}、麻痺した筋肉が拮抗筋によって伸ばされると、その筋肉は長くなり、拮抗筋は短くなるため、永続的な効果が得られます^{[ 52 ] 。}

2014年1月、ボツリヌス毒素は、成人の脳卒中に伴う下肢痙縮による足首の可動制限の治療薬として、英国の医薬品・医療製品規制庁によって承認された。 ^{[ 53 ] [ 54 ]}

2016 年 7 月、米国食品医薬品局(FDA) は、2 歳以上の小児患者の下肢痙縮の治療薬として、アボボツリヌムトキシン A (Dysport) の注射を承認しました。^{[ 55 ] [ 56 ]}アボボツリヌムトキシン A は、小児下肢痙縮の治療薬として FDA が承認した最初で唯一のボツリヌス毒素です。^{[ 57 ]}米国では、 FDA が処方薬のラベルの文言と、製薬会社が薬を販売できる病状を承認します。ただし、処方者は、オフラベル使用としても知られる、希望するあらゆる病状に自由に処方することができます。^{[ 58 ]}ボツリヌス毒素は、乳児内斜視を含むいくつかの小児疾患に対してオフラベルで使用されています。^{[ 59 ]}

ボツリヌス毒素（BTO）注射は、多汗症の治療における現代の臨床トレンドであり、手掌多汗症は多汗症の頻繁な症状である。^{[ 60 ]}例えば、アボボツリヌス毒素Aは、外用薬では管理できない腋窩多汗症の治療薬として承認されている。^{[ 45 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ]}

2010年、FDAは慢性片頭痛の予防的治療としてボツリヌス毒素の筋肉内注射を承認した。^{[ 64 ]}しかし、発作性片頭痛に対するボツリヌス毒素注射の使用はFDAによって承認されていない。^{[ 65 ] [ 66 ]}

美容用途では、ボツリヌス毒素は顔のしわ、特に顔の最上部の3分の1のしわを軽減するのに比較的安全で効果的であると考えられています^{[ 67 ] 。 [ 68 ]}市販の製剤は、アラガン社のBotox Cosmetic/Vistabel、ガルデルマ社とイプセン社のDysport/Azzalure 、メルツ社のXeomin/Bocouture、韓国のデウン社が製造するエボラス社のJeuveau/Nuceivaというブランド名で販売されています。眉間のしわ（目の間の「11のしわ」）に対するボツリヌス毒素注射の効果は通常2～4か月持続し、製品によっては、一部の患者では最大6か月以上効果が持続する場合もあります。^{[ 68 ]}顔のしわの下の筋肉にボツリヌス毒素を注射すると、その筋肉が弛緩し、その上の皮膚が滑らかになります。^{[ 68 ]}しわの滑らかさは通常、注射後3～5日で現れ、最大効果は通常、注射後1週間で現れます。^{[ 68 ]}筋肉は、滑らかな外観を維持するために繰り返し治療することができます。^{[ 68 ]}

ダキシボツリヌムトキシンA（Daxxify）は、2022年9月に米国で医療用途として承認されました。^{[ 21 ] [ 69 ]}中等度から重度の眉間皺の外観を一時的に改善するために使用されます。^{[ 21 ] [ 69 ] [ 70 ]}ダキシボツリヌムトキシンAは、アセチルコリン放出阻害剤および神経筋遮断薬です。^{[ 21 ]} FDAは、中等度から重度の眉間皺のある成人609人を対象とした2つの臨床試験（GL-1試験およびGL-2試験）の証拠に基づいて、ダキシボツリヌムトキシンAを承認しました。^{[ 69 ]}これらの試験は、米国とカナダの30の施設で実施されました。^{[ 69 ]}両方の試験には、中等度から重度の眉間皺のある18歳から75歳の参加者が登録されました。^{[ 69 ]}参加者は、眉間の筋肉内の5箇所にダキシボツリヌムトキシンAまたはプラセボの単回筋肉内注射を受けた。^{[ 69 ]}ダキシボツリヌムトキシンAの最も一般的な副作用は、頭痛、まぶたの下垂、顔面筋の筋力低下である。^{[ 69 ]}

レチボツリヌムトキシンA（Letybo）は、2024年2月に米国で医療用途として承認されました。^{[ 1 ] [ 71 ] [ 72 ]}中等度から重度の眉間線を一時的に改善する目的で適応されます。^{[ 1 ] [ 73 ]} FDAは、有効性と安全性の評価のために、眉間のしわが中等度から重度である1,271人の参加者を対象とした3つの臨床試験（BLESS I [NCT02677298]、BLESS II [NCT02677805]、BLESS III [NCT03985982]）の証拠に基づいてレチボツリヌムトキシンAを承認しました。^{[ 71 ]}これらの試験は、米国と欧州連合の31の施設で実施されました。^{[ 71 ]} 3つの試験すべてに、中等度から重度の眉間線（眉間のしわ）を持つ18歳から75歳の参加者が登録されました。^{[ 71 ]}参加者は、眉間の筋肉内の 5 箇所にレチボツリヌムトキシン A またはプラセボの単回筋肉内注射を受けた。^{[ 71 ]}レチボツリヌムトキシン A の最も一般的な副作用は、頭痛、まぶたと眉毛の下垂、まぶたのけいれんである。^{[ 71 ]}

ボツリヌス毒素は、過度の発汗^{[ 61 ]} 、神経因性疼痛^{[ 74 ]}、および一部のアレルギー症状^{[ 45 ]}を含む過活動神経障害の治療にも使用されます。これらの用途に加えて、ボツリヌス毒素は慢性疼痛の治療への使用についても評価されています^{[ 75 ]} 。研究によると、ボツリヌス毒素は関節炎の肩関節に注射することで慢性疼痛を軽減し、可動域を改善できる可能性があります^{[ 76 ]。}脳性麻痺の子供に対するボツリヌス毒素Aの使用は、上肢および下肢の筋肉において安全です^{[ 39 ] [ 40 ] 。}

食中毒によるボツリヌス中毒の最も初期の記録の一つは、1793年に現在のドイツのバーデン＝ヴュルテンベルク州のヴィルトバート村で発生した。地元の名物料理である血入りソーセージを詰めた豚の胃袋を食べた13人が病気になり、6人が死亡した。ヴュルテンベルクでさらに致命的な食中毒が発生したため、当局は1802年に燻製血入りソーセージの摂取に対する一般警告を発し、「ソーセージ中毒」の症例報告を収集した。^{[ 104 ]} 1817年から1822年の間に、ドイツの医師ユスティヌス・ケルナーは、広範な臨床観察と動物実験に基づいて、ボツリヌス中毒の症状に関する最初の完全な記述を発表した。彼は、毒素は嫌気性条件下で腐ったソーセージの中で発生し、生物学的物質であり、神経系に作用し、少量でも致命的であると結論付けた。^{[ 104 ]}ケルナーは、この「ソーセージ毒素」が神経系の過活動によって引き起こされるさまざまな病気の治療に使用できると仮説を立て、治療に使用できると最初に示唆した人物となった。^{[ 105 ]} 1870年、ドイツの医師ミュラーは、ラテン語で「ソーセージ」を意味するbotulusから、ソーセージ中毒によって引き起こされる病気を説明するためにボツリヌス症という用語を作り出した。^{[ 105 ]}

1895年、ベルギーの微生物学者エミール・ヴァン・エルメンゲムは、現在クロストリジウム・ボツリヌス菌として知られるものを発見し、この細菌が産生する毒素がボツリヌス症を引き起こすことを確認した。^{[ 106 ]} 1895年12月14日、ベルギーのエルゼル村で、人々が酢漬けや燻製ハムを食べた葬儀でボツリヌス症の大流行が発生し、3人が死亡した。汚染されたハムを調べ、それを食べた後に死亡した人々の解剖を行うことで、ヴァン・エルメンゲムはバチルス・ボツリヌスと名付けた嫌気性微生物を分離した。^{[ 104 ]}彼はまた、ハム抽出物、分離された細菌培養物、および細菌からの毒素抽出物を用いて動物実験を行った。これらの結果から、細菌自体が食中毒性ボツリヌス症を引き起こすのではなく、摂取されたときに病気を引き起こす毒素を産生すると結論付けた。^{[ 107 ]}ケルナーとファン・エルメンゲムの研究の結果、ボツリヌス症は汚染された肉や魚だけが原因であると考えられていました。この考えは、1904年にドイツのダルムシュタットで缶詰の白インゲン豆が原因でボツリヌス症が発生したことで否定されました。1910年、ドイツの微生物学者J.ロイヒスは、エルゼレスとダルムシュタットで発生したボツリヌス菌の異なる株が原因であり、毒素は血清学的に異なっていることを示す論文を発表しました。^{[ 104 ]} 1917年、バチルス・ボツリヌスはクロストリジウム・ボツリヌムに改名されました。これは、バチルスという用語は好気性微生物のグループを指すべきであり、クロストリジウムは嫌気性微生物のグループを説明するためにのみ使用されるべきだと決定されたためです。^{[ 106 ]} 1919年、ジョージナ・バークは毒素-抗毒素反応を用いてボツリヌス菌の2つの株を特定し、AとBと命名した。^{[ 106 ]}

1895年から1925年までの次の30年間、食品缶詰産業が年間10億ドル規模に近づくにつれ、ボツリヌス菌は公衆衛生上の脅威となりつつあった。スイス系アメリカ人の獣医学者カール・フリードリヒ・マイヤーは、サンフランシスコのフーパー財団にセンターを設立し、そこで菌を培養して毒素を抽出する技術、逆に菌の増殖と毒素産生を阻止し、加熱によって毒素を不活性化する技術を開発した。これにより、カリフォルニアの缶詰産業は守られた。^{[ 108 ]}

第二次世界大戦の勃発に伴い、メリーランド州フォート・デトリックでボツリヌス毒素の兵器化が研究された。カール・ラマンナとジェームズ・ダフ^{[ 109 ]}は、エドワード・J・シャンツが最初の臨床用製品を作るために使用した濃縮および結晶化技術を開発した。陸軍化学部隊が解散すると、シャンツはウィスコンシン州の食品研究所に移り、そこで実験用の毒素を製造し、学術界に提供した。

ボツリヌス毒素の作用機序（神経終末からの神経伝達物質アセチルコリンの放出を阻害すること）は20世紀半ばに解明され^{[ 110 ]}、重要な研究テーマであり続けている。毒素治療のほぼすべては、様々な身体組織におけるこの効果に基づいている。

ソ連の生物兵器計画は、 1951年からスヴェルドロフスク州の国防省衛生科学研究所でボツリヌス毒素に焦点を当てた計画を開始した。^{[ 111 ]}

米国の生物兵器計画は、1969年に解散される前にボツリヌス毒素を保有していた。^{[ 112 ]}

イラクの生物兵器計画は、 1989年からアル・ハクム生産工場でボツリヌス毒素の開発を開始したが、その基礎となるものは、1988年にアメリカ培養細胞コレクションから提供された様々な病原体の一つであった。^{[ 113 ]}

眼筋疾患（斜視）を専門とする眼科医は、眼球運動に対する個々の筋肉の寄与を評価する診断技術として、局所麻酔薬のEMG誘導注射法（活性化された筋肉からの電気信号である筋電図を使用して注射を誘導する方法）を開発しました。[ ^{114 ]斜視}手術は頻繁に再手術が必要であったため、さまざまな麻酔薬、アルコール、酵素、酵素阻害剤、およびヘビ神経毒を使用した非外科的注射治療の探索が行われました。最後に、ジョンズ・ホプキンス大学のダニエル・B・ドラックマンによるヒヨコの研究に触発され、 ^{[ 115 ]}アラン・B・スコットらはサル外眼筋にボツリヌス毒素を注射しました。^{[ 116 ]}結果は驚くべきものでした。数ピコグラムで、標的筋に限定された麻痺が長時間持続し、副作用もありませんでした。

スコットは凍結乾燥、アルブミンによる緩衝、無菌性、効力、安全性の確保の技術を確立した後、FDAに治験薬としての使用を申請し、サンフランシスコの研究所でボツリヌスA型神経毒の製造を開始した。彼は1977年に最初の斜視患者に注射し、1980年にその臨床的有用性を報告し^{[ 117 ]}、すぐに数百人の眼科医に、彼が「オクリナム」（「眼位矯正薬」）と名付けた薬のEMG誘導注射のトレーニングを行った。

1986年、スコットのボツリヌス毒素のマイクロ製造業者兼販売業者であるオキュリナム社は、製造物責任保険を取得できず、薬剤の供給ができなくなった。供給が枯渇すると、定期的な注射に頼っていた人々は絶望した。責任問題が解決されるまでの4か月間、アメリカの眼瞼痙攣患者は注射を受けるためにカナダの眼科センターへ通った。^{[ 118 ]}

240人の研究者によって収集された数千人のデータに基づいて、Oculinum Inc（後にAllerganに買収された）は、1989年にFDAの承認を受け、成人の斜視（寄り目）と眼瞼痙攣（制御不能なまばたき）の治療薬として米国でOculinumを販売することになった。^{[ 119 ]}その後、AllerganはBotoxという商標の使用を開始した。^{[ 120 ]}この最初の承認は、1983年の米国希少疾病用医薬品法に基づいて付与された。^{[ 121 ]}

ボツリヌス毒素A型が額のしわを軽減・除去する効果は、カリフォルニア州サクラメントの形成外科医、リチャード・クラーク医師によって初めて記述され、発表されました。1987年、クラーク医師は、フェイスリフト手術中に額の左側が麻痺した後、額の右側の筋肉だけが機能することで生じた変形を解消するという課題に直面しました。この患者はフェイスリフトによって見た目が良くなることを望んでいましたが、左側の眉毛が垂れ下がる一方で右側の眉毛だけが不自然に片側だけ上がり、麻痺によって左側は完全に滑らかであるのに対し、右側の額には常に深い表情じわが見られました。クラーク医師は、ボツリヌス毒素が斜視の乳児の治療に安全に使用されていることを知っており、額の両側を同じように見せるために、正常に機能している右側の額の筋肉を麻痺させるボツリヌス毒素の実験を行う許可をFDAに申請し、承認を得ました。この研究と症例報告は、美容整形手術の合併症を治療するためのボツリヌス毒素の美容的使用に関するもので、しわの特定の治療に関する最初の報告であり、1989年にPlastic and Reconstructive Surgery誌に掲載されました。 ^{[ 122 ]}アメリカ形成外科学会誌の編集者は、「美容的状況における毒素の最初の使用は、1989年にClarkとBerrisによって記述された」と明確に述べています。^{[ 123 ]}

JD と JA Carruthers も、1992 年に美容治療としてのボツリヌス毒素 A 型の使用について研究し報告しました。[78] 彼らは、眉間のしわや溝だけが気になる参加者を対象に研究を行いました。研究参加者はそれ以外は正常でした。追跡調査が可能な 17 人の参加者のうち 16 人において美容上の改善が見られました。この研究は 1991 年の会議で報告されました。眉間のしわの治療に関する研究は 1992 年に発表されました。^{[ 124 ]}この結果はその後、他のグループ (Brin および Monte Keen 率いるコロンビア大学のグループ^{[ 125 ]} ) によって確認されました。FDA は、広範な臨床試験の後、2002 年に眉間のしわ (眉間線) の外観を一時的に改善するためのボツリヌス毒素 A 型 (Botox Cosmetic) の規制承認を発表しました。^{[ 126 ]}これよりずっと前から、ボツリヌス毒素A型の美容目的での使用が広く普及していました。^{[ 127 ]}ボトックス・コスメティックの効果は最長4ヶ月持続し、患者によって異なる場合があります。^{[ 128 ]}米国食品医薬品局（FDA）は、市場で販売される各バッチごとにLD50試験が必要であるという国民の懸念の高まりを受けて、代替の製品安全性試験方法を承認しました。^{[ 129 ] [ 130 ]}

ボツリヌス毒素A型はガミースマイルの治療にも使用されています。^{[ 131 ]}この物質は上唇の過活動筋に注入され、唇の上方への動きを減少させ、歯肉の露出が少ない笑顔をもたらします。^{[ 132 ]}ボトックスは通常、鼻翼の外側に集まる3つの唇挙筋、上唇挙筋（LLS）、上唇鼻翼挙筋（LLSAN）、および小頬骨筋（ZMi）に注入されます。^{[ 133 ] [ 134 ]}

ウィリアム・J・バインダーは2000年に、顔の周りに美容注射を受けた人が慢性頭痛の緩和を報告したと報告した。^{[ 135 ]}これは当初、筋肉の緊張の軽減による間接的な効果と考えられていたが、現在ではこの毒素が末梢の侵害受容性神経伝達物質の放出を阻害し、それによって片頭痛の原因となる中枢の疼痛処理システムを抑制することが知られている。^{[ 136 ] [ 137 ]}

米国とカナダの大学に所属する眼科医は、ボツリヌス毒素を治療薬として使用する方法をさらに改良した。1985年までに、眼瞼痙攣と斜視の治療のための注射部位と投与量の科学的プロトコルが経験的に決定された。^{[ 138 ]}この疾患の治療における副作用はまれで、軽度で、治療可能であると考えられた。^{[ 139 ]}注射の有益な効果は4～6か月しか持続しなかった。そのため、眼瞼痙攣患者は年に2～3回再注射が必要であった。^{[ 140 ]}

1986年、スコットのボトックスの小規模製造業者兼販売業者は、製造物責任保険を取得できなかったため、ボトックスを供給できなくなった。ボトックスの供給が徐々に減っていくにつれ、人々は絶望し、次の注射を受ける予定だった人々を放置せざるを得なくなった。4か月間、アメリカの眼瞼痙攣患者は、責任問題が解決するまで、カナダの眼科センターの提携医師に注射をしてもらうよう手配しなければならなかった。^{[ 118 ]}

1989年12月、ボトックスは12歳以上の人の斜視、眼瞼痙攣、および片側顔面痙攣の治療薬として米国FDAによって承認された。 ^{[ 120 ]}

12歳未満の乳児の内斜視の治療に関しては、いくつかの研究で異なる結果が得られている。 ^{[ 59 ] [ 141 ]}

ボツリヌス毒素A型は、脳性麻痺などの上位運動ニューロン症候群（UMNS）の影響を受ける筋肉、特に効果的に伸長する能力が損なわれた筋肉に対する一般的な治療法となっています。[ 39] UMNSの影響を受ける筋肉は、筋力低下、相互抑制の喪失、運動制御の低下、および筋緊張亢進（痙縮を含む）によって制限されることがよくあります。^2014年1月、ボツリヌス毒素は、成人の脳卒中に伴う下肢痙縮による足首の障害の治療薬として、英国の医薬品・医療製品規制庁（MHRA）によって承認されました。 ^{[ 53 ]}関節の動きは、症候群に関連する重度の筋不均衡によって制限される可能性があり、その場合、一部の筋肉は著しく筋緊張亢進しており、効果的な能動的伸長が欠如しています。過活動の筋肉に注射して収縮レベルを低下させることで、相互運動が改善され、運動能力が向上します。^{[ 39 ]}

唾液過多症は、口腔分泌物が排出されずに口の中に唾液が溜まる状態です。この状態は、ベル麻痺、知的障害、脳性麻痺などのさまざまな神経症候群によって引き起こされる可能性があります。唾液腺へのボツリヌス毒素A型の注射は、分泌物を減らすのに有効です。^{[ 142 ]}

ボツリヌス毒素A型は頸部ジストニアの治療に使用されますが、時間が経つと効果がなくなることがあります。ボツリヌス毒素B型は、2000年12月に頸部ジストニアの治療薬としてFDAの承認を受けました。ボツリヌス毒素B型のブランド名には、米国ではMyobloc、欧州連合ではNeuroblocなどがあります。^{[ 143 ]}

オナボツリヌムトキシンA（商品名：ボトックス）は、2010年10月15日に慢性片頭痛の治療薬としてFDAの承認を受けた。この毒素は、慢性頭痛を治療するために頭頸部に注射される。承認は、アラガン社が資金提供した2つの研究からFDAに提出された証拠に基づいている。これらの研究では、ボトックス治療を受けた片頭痛患者の慢性片頭痛の発生率がごくわずかに改善したことが示されている。^{[ 133 ] [ 144 ]}

それ以来、いくつかのランダム化比較試験では、慢性片頭痛患者に予防的にボツリヌス毒素A型を使用すると、頭痛の症状と生活の質が改善されることが示されています^{[ 145 ]。}慢性片頭痛患者は、外部からの圧力を感じ、慢性片頭痛の総期間が短く（30年未満）、薬物乱用による慢性毎日頭痛を併発している患者の「解毒」が行われ、他の予防的頭痛薬の服用歴がないことが条件です^{[ 146 ] 。}

いくつかの小規模な試験では、うつ病患者に効果があることがわかっています。^{[ 147 ] [ 148 ] [ 149 ]} 2021年のメタ分析では、単極性うつ病に対するボトックスの有用性が支持されていますが、結果には大きな異質性が見られます。^{[ 150 ]}その作用の主な仮説は、顔面フィードバック仮説に基づいています。^{[ 151 ]}別の仮説では、動物の顔面筋と特定の脳領域との関連性が考えられますが、この理論を支持または反証するには、さらなる証拠が必要です。^{[ 149 ]}

早漏治療薬は2013年8月から開発が進められており、第II相臨床試験段階にある。^{[ 148 ] [ 152 ]}