統合失調症の動物モデル

統合失調症という精神疾患の研究では、薬剤開発の前臨床段階を含め、複数の動物モデルがツールとして使用されています。

統合失調症の欠陥をシミュレートするモデルはいくつかあります。これらは、薬理学的モデル、発達モデル、病変モデル、および遺伝的モデルの 4 つの基本カテゴリに分類されます。歴史的には、薬理学的モデル、つまり薬物誘発モデルが最も広く使用されていました。これらには、ドーパミン、グルタミン酸、セロトニン、およびGABA を含むさまざまな神経伝達物質システムの操作が含まれます。動物の脳の一部が損傷する病変モデルは、統合失調症には神経変性が関与し、神経発達中の障害が病気を引き起こすという理論から生まれました。伝統的に、統合失調症のげっ歯類モデルは主に統合失調症の陽性症状に類似した症状を対象としていましたが、一部のモデルは陰性症状に類似した症状も持っていました。しかし、統合失調症研究の最近の発展は、患者の日常生活において最も衰弱させ、影響を与えるものとして認知症状に焦点を当てており、そのため統合失調症の動物モデルにおいてより大きなターゲットとなっている。^{[1]統合失調症の}モデルとして使用される動物には、ラット、マウス、霊長類などがある。

動物における統合失調症のモデル化は、統合失調症に見られる症状の全範囲を模倣する試みから、抗精神病薬の有効性を調査するより具体的なモデル化まで多岐にわたる。それぞれの極端なモデル化には限界があり、統合失調症の複雑性と異質性、およびまとまりのない発話などの人間特有の診断基準を動物に当てはめることが難しいことから、全症候群モデル化は失敗することが多い。抗精神病薬特有のモデル化も同様の問題に直面しており、その 1 つは、独自の作用機序を持つ薬剤の発見には役立たないことである。一方、統合失調症の従来の薬剤は、一般化された効果 (ドーパミン受容体の遮断) があり、その結果を統合失調症に特定して帰属させることは困難である。そのため、統合失調症の特定の兆候または症状に基づいてモデルを開発することが、より一般的なアプローチとなっている。このアプローチの利点は、結果が種の境界を越えて有効である可能性が高いことである。^[2]

動物モデルが治療法の開発に役立つためには、動物モデルから得られた結果が統合失調症患者における結果に反映されなければなりません。これをモデルの妥当性と呼びます。^[3]統合失調症の動物モデルの妥当性を評価する基準には、表面妥当性、構成妥当性、予測妥当性などがあります。^{[3] [4]統合失調症のすべての側面を完全に網羅できる動物モデルはありませんが、動物を使用して統合失調症と}依存症などの他の精神疾患との関係をモデル化する技術は進歩しています。^[5]

統合失調症の動物モデルの妥当性は、いくつかの行動、細胞、解剖学的特徴（モデルの表現型）を使用して測定することができます。 ^[2]

プレパルス抑制

プレパルス抑制（PPI）は、刺激の前に弱い刺激がある場合に、衝撃的な刺激に対する反応を抑制する現象である。PPIの異常は統合失調症患者に見られる。^{[2] [6]}

潜在的抑制

潜在的抑制の異常は、急性期の統合失調症と関連している。潜在的抑制では、刺激を頻繁に提示すると、刺激が意味を生み出す速度が低下する。^[2]

ペアクリックゲーティング

ペアクリックゲーティングまたはP50ゲーティングでは、前のクリックにすぐに続くクリックは減少した反応を生み出します。このゲーティングは、統合失調症患者では正常者と比較して減少します。^[2]

社会からの離脱

統合失調症の陰性症状の一つは社会的引きこもりであり、これは社会的に孤立した動物によってモデル化されている。^[2]

運動特性

常同行動を含むいくつかの運動機能の変化は、動物モデルの妥当性をテストするために使用されます。運動異常は統合失調症患者によく見られます。^[2]

コンテキスト処理

統合失調症の認知症状の一つは文脈処理の障害である。統合失調症の動物モデルは、統合失調症特有の文脈処理障害のパターンを再現する上である程度の妥当性を示している^[1]

ワーキングメモリ

作業記憶の障害は統合失調症患者における中心的な障害であり、動物モデルでは同様の障害が妥当性の尺度として使用されている。^[7]

皮質容積

前頭前皮質の容積減少は統合失調症患者の解剖学的特徴であり、動物モデルの妥当性をテストするために使用されます。^[2]

NMDA受容体遺伝子発現

NMDA受容体のNR _2BおよびNR ₁ サブユニットの発現の変化は、発達動物モデルの試験に使用されます。^[2]

ドーパミン放出

統合失調症患者を対象とした神経画像研究では、正常対照群と比較してアンフェタミン治療後のドーパミン放出が増加することが明らかになった。^[2]

統合失調症のドーパミン仮説では、統合失調症はドーパミン神経伝達の障害によって引き起こされると仮定された。ドーパミンはモノアミン神経伝達物質であり、パーキンソン病などの他の疾患に関与している。統合失調症患者では、ドーパミン経路である中脳辺縁系経路の活動が増加しているという証拠がある。これは、これらの患者の脳内でL-DOPA脱炭酸酵素のレベルが上昇していることが発見されたことに由来する。L-DOPA脱炭酸酵素は、カルボキシル基を除去してL-DOPAをドーパミンに変換する酵素である。^[8]統合失調症の動物モデルは、薬物を使用してドーパミン系を変更することによって初めて作成された。^[9]

アンフェタミンモデルによるげっ歯類の持続的治療は、多動性、持続性前パルス抑制異常、注意欠陥を含む前頭前野に関連する認知異常などの統合失調症の症状を示します。アンフェタミンげっ歯類モデルでは、社会的交流の問題などの陰性症状や海馬関連の欠陥は観察されません。抗精神病薬クロザピンとハロペリドールは、ラットの注意に対するアンフェタミンの効果を逆転させます。^[9]

グルタミン酸は、脊椎動物の 神経系に最も多く含まれる興奮性神経伝達物質である。統合失調症におけるグルタミン酸の関与を示す証拠には、フェンサイクリジン(PCP) やケタミンなどのグルタミン酸NMDA 受容体 拮抗薬によって生じる類似の症状が含まれる。PCP は非競合的 NMDA 受容体拮抗薬であり、正常な被験者に幻覚や妄想を引き起こす。ラットモデルでは、PCP の急性投与により、認知障害、社会的相互作用の障害、運動異常、およびプレパルス抑制障害が見られる。ヒトにおける PCP の持続的使用および乱用は、治療期間を超えて障害が持続するという証拠から、げっ歯類におけるこのレジメンは急性投与よりも統合失調症のより正確なモデルである可能性が示唆されている。慢性 PCP 動物モデル用のプロトコルがいくつか開発されており、効果はそれぞれ異なる。一部のプロトコルの効果は抗精神病薬による治療で逆転できるが、すべての効果を逆転できるわけではない。霊長類モデルでは、PCPは認知障害を引き起こすことがわかったが、クロザピンによって逆転した。^[9]

セロトニンはモノアミン神経伝達物質であり、統合失調症と関連している。幻覚剤のインドールアミンとフェネチルアミンはセロトニン作動性5-HT _2A受容体に影響を及ぼす可能性がある。インドールアミンであるLSDは、人間の統合失調症の指標である驚愕慣れと驚愕の前脈抑制に影響を及ぼす。 ^[8]

ガンマアミノ酪酸（GABA）は主要な抑制性神経伝達物質である。GABA作動系はドーパミン作動系との相互作用により統合失調症に関与している可能性がある。GABA A_受容体拮抗薬であるピクロトキシンはラットの驚愕のプレパルス抑制を引き起こす。抗精神病薬であるハロペリドールはこの効果を軽減する。 ^[8]

統合失調症の神経発達と神経変性の側面に関する研究では、これらの側面を調査するために病変モデルが使用されるようになった。病変とは、何らかの原因によって組織の一部が損傷を受けたことである。神経変性説の根拠は、統合失調症に伴う大脳皮質の容積減少と脳室（脳脊髄液を含む脳内の空洞）の容積増加である。ほとんどの神経変性疾患では、アストロサイトなどのグリア細胞のレベルが増加するが、統合失調症ではこれが見られない。神経発達説を支持する根拠には、いくつかの身体的異常と統合失調症との関連が含まれる。^[8]

統合失調症の病変モデルに使用される脳領域には、前頭前野、海馬、視床などがある。ラットモデルでは、前頭前野の病変は、アポモルフィンで治療すると、ストレスに対する反応の増加と長期化、驚愕の前パルス抑制の低下をもたらした。^[8]

ラットの海馬腹側部分の新生児病変（NVHLラット）は、統合失調症の発達動物モデルとして広く研究されている。NVHLラットは、統合失調症の症状の多くを詳細に模倣する。^{[10] NVHLによって引き起こされる行動障害は}思春期以降に見られ、攻撃性や社会的相互作用の異常が含まれる。病変の正確な影響は、病変が投与された日によって異なる。^[9]

疫学的研究から、妊娠中や出産前後の環境要因が統合失調症を発症する確率を高める可能性があるという証拠がある。^[9]

メチルアゾキシメタノールアセテート（MAM）は、妊娠中に神経発達の側面に影響を与えるために使用されます。MAMは、中枢神経系の神経芽細胞を選択的に標的とします。神経芽細胞はニューロンになる細胞であるため、MAMを使用して神経芽細胞に干渉すると、最も急速に発達している脳の領域が阻害されます。したがって、MAMの効果は、投与された発達段階、または対象の妊娠期間によって異なります。ラットの研究では、妊娠17日目（GD17）にMAMを投与すると、統合失調症患者に共通するいくつかの認知的および解剖学的変化が起こります。海馬と視床の厚さが減少し、アンフェタミンの運動効果と腹側被蓋野のドポミン作動性ニューロンの自発発火率が上昇し、作業空間記憶の欠陥が観察されます。^{[9] [11]}

ラットはコロニー内で特定の社会組織を形成します。社会的孤立モデルでは、離乳後に別のケージに入れられた子ラットは、成体になると行動の変化と神経発達の変化が見られます。これらの変化は、成体になってコロニーに戻された後も残ります。行動上の欠陥には、新奇恐怖症、​​新しい刺激に対する反応の増大、運動過活動、攻撃性の増加などがあります。社会的孤立ラットが新しい環境に慣れられないのは、中脳辺縁系ドーパミンの活動増加が原因である可能性があります。 ^[9]

双子を対象とした研究では、統合失調症は遺伝性疾患であることが示されています。この疾患の原因となる遺伝子は1つではありませんが、可能性のある遺伝子が多数特定されています。統合失調症の遺伝子動物モデルには、ノックアウトマウス、つまり1つ以上の遺伝子が除去または破壊された遺伝子改変マウスがよく使用されます。 ^[9]

統合失調症における破壊遺伝子1（DISC1）は、統合失調症に関与することが発見された最初の遺伝子の1つです。2011年現在、7つの異なる系統のDISC1マウスモデルが開発されています。統合失調症患者と同様に、DISC1マウスは側脳室の大きさの増大、皮質の大きさの減少、海馬の変化、驚愕の前パルス抑制の変化が見られ、これらはハロペリドールとクロザピンによる治療で回復します。^[9]

DISC1マウスモデルの1つは、変異誘発性化学物質ENUによって誘発される。ENUはミスセンス点変異を導入する。DISC1の特定のエクソンの変異をスクリーニングすることで、統合失調症のような行動障害を持つマウスモデルを作成することができる。^[12]

NRG1遺伝子は、神経系の発達、成人の神経伝達およびシナプス形成に重要な成長因子であるニューレグリン1をコードする。NRG1およびニューレグリン1が結合する受容体ERBB4の遺伝子は、統合失調症の動物モデルとして試験されてきた。NRG1のノックアウト版を2つ持つ（ホモ接合である）マウスは生存しないが、ヘテロ接合または部分的ノックアウトを使用することで生存可能な動物モデルが開発されている。そのようなマウスモデルの1つは、ニューレグリン1のEGF様ドメインをヘテロ接合で除去したもので、これらのモデルはNrg1(ΔEGF) ^+/−マウスと呼ばれている。Nrg1(ΔEGF) ^{+/−マウスは、社会的相互作用の問題、抑制のプレパルスの減少、および}自発運動の増加がみられることが示されている。他のニューレグリン1モデルには、膜貫通ドメインのヘテロ接合除去（Nrg1(ΔTM) ^+/−マウス）と免疫グロブリンドメイン（Nrg1(ΔIg) ^+/−マウス）がある。Nrg1(ΔTM) ^+/−マウスは様々な状態で多動性を示すが、この効果は非定型抗精神病薬クロザピンによって軽減される。^[9]

ジスビンディンは、統合失調症と関連している遺伝子 DTNBP1 によってコード化されたタンパク質です。^{[3]ジスビンディンは、統合失調症患者に見られる神経伝達の変化に関与している可能性があります。SA Jones}らによると、DTNBP1 は「現在、統合失調症感受性の最も有望な候補遺伝子の 1 つであると考えられています」。^[9]ジスビンディンを含む自然発生的な動物モデルの 1 つである sdy (sandy) マウスは、通常のマウスと比較して、海馬の変化など、多くの解剖学的変化があります。sdy マウスは DTNBP1 のホモ接合変異を持ち、ジスビンディンを生成する能力がありません。ヘテロ接合変異は、sdy マウスと通常のマウスの系統を交配することで生成できます。^[9]

リーリンは脳のシナプス可塑性とシナプス形成に関与するタンパク質である。統合失調症患者の前頭皮質、小脳、海馬では、このタンパク質とそのメッセンジャーRNAの量が減少している。リーリン遺伝子が破壊されたノックアウトマウスはリーラーマウスと呼ばれる。ホモ接合リーラーマウスでは、歩行やその他の行動異常の極端な変化が見られ（ビデオで説明）、これらの変化は統合失調症に関連するものを超えている。^[9]

ヘテロ接合性のリーラーマウスは、いくつかのテストで社会的優位性が低いことが示されていますが、統合失調症に見られる他の社会的欠陥は見られません。^[13]リーラーマウスは前頭皮質に統合失調症のような解剖学的欠陥もありますが、その領域に関連し統合失調症に見られる認知欠陥はほとんどありません。モリス水迷路を使用したテストでは、リーラーマウスは統合失調症患者に見られる空間参照記憶の異常がないことがわかりました。^[9]

G72/G30

G72 / G30遺伝子複合体は統合失調症の危険因子となる可能性があり、雄の動物変異体は攻撃的な行動が少なく、嗅覚異常を示す。^[13]

PPP ₃ CC

PPP ₃ CCは、変異が統合失調症の危険因子となる遺伝子であり、ノックアウト動物モデルでは社会的障害がみられる。^[13]

16p11.2 複製

染色体16p11.2の600kb領域の微小重複は、統合失調症のリスクが著しく増加することと関連している。^[14] [1] この領域は、マウスやラットを含むいくつかの種にわたって保存されている。そのため、この領域は統合失調症のげっ歯類モデルの現在の研究で人気のターゲット部位となっている。

22q11.2 欠失

22q11.2染色体の欠失は統合失調症に関連する最も強い既知の遺伝的リスクであり、この欠失を持つ人の25％が最終的に統合失調症の検査で陽性となる。^[15]

• 統合失調症のメカニズム
• うつ病の動物モデル
• 統合失調症
• 条件回避反応テスト

• ウィキメディア・コモンズの統合失調症の動物モデルに関連するメディア