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| エイリアス | DISC1、C1orf136、SCZD9、統合失調症1で破壊、DISC1足場タンパク質 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：605210; MGI : 2447658;ホモロジーン: 10257;ジーンカード：DISC1; OMA :DISC1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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統合失調症における破壊的遺伝子1は、ヒトではDISC1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] DISC1は、相互作用する幅広いパートナーと連携して、細胞の増殖、分化、移動、神経軸索および樹状突起の成長、ミトコンドリア輸送、分裂および/または融合、および細胞間接着の調節に関与することが示されている。いくつかの研究では、DISC1の無秩序な発現または変化したタンパク質構造が、統合失調症、臨床的うつ病、双極性障害、およびその他の精神疾患を発症しやすくする可能性があることがわかっている。これらの疾患の発症につながるDISC1の変異によって破壊される細胞機能はまだ明確に定義されておらず、現在も研究が進められている。大規模な統合失調症コホートを対象とした最近の遺伝子研究では、遺伝子レベルでDISC1がリスク遺伝子であるとは示唆されなかったが[6]、DISC1インタラクトーム遺伝子セットは統合失調症と関連しており、ゲノムワイド関連研究から統合失調症感受性におけるDISC1と相互作用するパートナーの役割に関する証拠が示されている[7] 。
発見
1970年、スコットランドの少年犯罪者グループを対象に細胞遺伝学的研究を行っていたエディンバラ大学の研究者らは、少年の1人の染色体1に異常な転座があることを発見した。この少年は情動心理障害の特徴も示していた。 [8]この最初の観察の後、少年の家族を調べたところ、77人中34人の家族が同じ転座を示していることがわかった。『精神障害の診断と統計のマニュアル（第4版）』（DSM-IV）の基準によれば、遺伝子変異があると特定された34人のうち16人が精神疾患と診断された。対照的に、影響を受けていない43人中5人が心理的素因があると特定された。家族に観察された精神疾患は、統合失調症や大うつ病から双極性障害や青年期素行障害（元の研究対象者が患っていた）まで多岐にわたる。[9]このスコットランドの大家族を4世代にわたって研究した後、2000年にこの遺伝子は「DISC1」と名付けられました。この名前は、突然変異の分子的性質に基づいて付けられました。転座は遺伝子を直接破壊します。[5]
遺伝子研究の重要性
精神疾患における遺伝の影響は統合失調症に限ったことではありませんが、統合失調症の遺伝率は80%にも達すると計算されています。[10]転座の発見後も家族を継続的に調査した結果、精神疾患と転座が同時に発生する、つまり共遺伝する確率の統計分析が行われました。この概念は、LOD、つまりオッズ値の対数を使用して定量的に測定されました。[11] LOD値が高いほど、転座の存在と特定の疾患との相関関係が強いと考えられます。スコットランド人家族における1番染色体の転座と統合失調症の単独特定に関するLODは3.6であることがわかりました。[11]転座とより広範な診断（統合失調症、統合失調感情障害、双極性感情障害、再発性大うつ病を含む）のLOD値は7.1であることが判明した。[11]
様々な家族メンバーの系図を調べる大規模な家族ベースの研究の他に、双子研究もDISC1の調査において研究者の支援源となっている。[10]双子研究のメタ分析では、14件中12件の研究が、遺伝的観点から見ると統合失調症は遺伝的要因と環境的要因の両方に依存する複雑な形質であるという事実を裏付けるものであった。[10]このような発見は、研究者が変異を持つ個人に影響を与える障害のマクロ分析とミクロレベルの調査の両方を継続することを奨励している。
遺伝子の位置と転写
DISC1遺伝子は染色体1q 42.1に位置し、DISC2 オープンリーディングフレームと重複している。TSNAX-DISC1トランスジーンスプライスバリアントを含むRNAレベルおよびタンパク質レベルで、複数のDISC1アイソフォームが同定されている。[ 12 ]単離されたRNAアイソマーのうち、ロングフォーム（L）、ロングバリアントアイソフォーム（Lv）、スモールアイソフォーム（S）、および特にスモールアイソフォーム（Es）の4つが翻訳されることが確認されている。ヒトDISC1は、LフォームとLvアイソフォームという2つの主要なスプライスバリアントとして転写される。LおよびLv転写物は、それぞれエクソン11内の遠位および近位スプライス部位を利用する。LおよびLvタンパク質アイソフォームは、C末端内でわずか22アミノ酸が異なる。[13]
異なるアイソフォームをコードする代替転写スプライスバリアントが特徴付けられている。[14]
DISC1ホモログは、チンパンジー、アカゲザル、ハツカネズミ、ドブネズミ、ゼブラフィッシュ、フグ、牛、イヌなど、すべての主要な脊椎動物科で同定されており、さらに無脊椎動物門や植物門でもホモログが報告されている。[15] [16]
タンパク質の構造と細胞内分布
この遺伝子によってコードされるタンパク質は、コイルドコイル モチーフが豊富なC末端ドメインとN末端球状ドメインを含むと予測されています。[15] N末端には、2つの推定核局在シグナルと、意味が不明なセリン-フェニルアラニンに富むモチーフが含まれています。C末端には、コイルドコイルを形成する可能性のある複数の領域と、タンパク質間相互作用を媒介する可能性のある2つのロイシンジッパーが含まれています。
このタンパク質は、核、中心体、細胞質、ミトコンドリア、軸索、シナプスに局在する。ミトコンドリアは内因性DISC1発現の主な部位であり、少なくとも2つのアイソフォームがミトコンドリア内部に存在している。このタンパク質はヒトにおいて機能的相同体は知られていないが、足場タンパク質とは幅広い相同性がある。DISC1タンパク質の機能は非常に多様であり、細胞プロセスにおけるその機能的役割は、それが局在する細胞ドメインに依存する。特定のタンパク質相互作用ドメインまたは標的モチーフの有無は、特定の機能を付与し、細胞内標的化に影響を与える可能性があるため、選択的スプライシングがDISC1の機能と細胞内局在の両方を共決定している可能性がある。[13]
関数
多くの研究により、DISC1タンパク質の正常な機能に関する知見が得られているが、明確に定義されていないことも多い。DISC1は、ニューロンの増殖、分化、移動、 cAMPシグナル伝達、細胞骨格の調節、さまざまなシグナル伝達経路を介した翻訳調節など、神経の発達と脳の成熟を制御するいくつかのプロセスに機能的に関与している。 [17] DISC1の正常な機能についてわかっていることの多くは、モデル生物としてのゼブラフィッシュとマウスの研究を通じて明らかにされている。ゼブラフィッシュでは、DISC1は前脳の発達とGSK3 / β-カテニンシグナル伝達に不可欠である一方、マウスでは、DISC1-GSK3経路が皮質と成体歯状回の神経前駆細胞の増殖を制御している。このデータは、DISC1とGSK3/β-カテニンの直接的な相互作用を示唆している。[18]
DISC1は、研究者によって「DISC1インタラクトーム」と名付けられた、豊富なタンパク質間相互作用ネットワークを介して機能します。[18]既知の相互作用パートナーには、14-3-3ε、LIS1、PDE4B酵素があります。[19] DISC1は、 NUDELやLIS1などの細胞骨格や中心体の分子との相互作用を介して神経可塑性に重要な役割を果たす可能性があります。このタンパク質は、微小管タンパク質であるダイニンの活性も可能にします。微小管の輸送を制御することは、ニューロンの移動、神経突起の成長、軸索の形成に関与しています。[20]
DISC1 は、脳の発達の重要な時期に、特に神経前駆細胞が見つかる皮質の胎児脳室および脳室下帯で高度に発現しています。この局在は、DISC1 が胎児および成体の神経発生の重要な調節因子であり、増殖および/または分化を調節する可能性があることを示唆しています。周期的な神経前駆細胞内のタンパク質レベルは、神経細胞に分化するか、前駆細胞のままでいるかに影響します。[18]発現プロファイルは、発達中の海馬で最も高く、成体の神経発生が存在する領域である成体の歯状回および嗅球で高度に発現しています。 [20] DISC1 は、脳への神経細胞の統合のテンポと新しい神経細胞の配置のガイダンスを調節することも示されています。[20]
DISC1はシナプスに局在するタンパク質であるため、シナプス後密度においても重要な役割を果たしている可能性が高いが、この新しい役割はまだ完全には解明されていない。[18]
タンパク質相互作用
DISC1タンパク質には酵素活性が知られておらず、むしろ相互作用を通じて複数のタンパク質に影響を及ぼし、それらの機能状態と生物学的活性を時間と空間で調節します。[21]これらには以下が含まれます。
ディスク1
DISC1は自己会合して二量体、多量体、オリゴマーを形成することが示されている。DISC1が自分自身と複合体を形成する能力は、NDEL1などの相互作用パートナーに対する親和性を制御する上で重要である可能性がある。統合失調症患者の死後脳サンプルでは、不溶性のDISC1オリゴマー凝集体が増加しており、これはタンパク質凝集を特徴とする他の神経疾患、すなわちアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病との共通点を示している。[22] [23]
ATF4/ATF5
ATF4とATF5はロイシンジッパー 活性化転写因子/ CREBファミリーのメンバーです。これらはシナプス内のGABA B受容体に結合してその機能を制御することが知られており、細胞膜から核へのシグナル伝達に関与しています。両方のタンパク質は、2番目のC末端ロイシンジッパードメインを介してDISC1およびGABA B受容体と相互作用するため、DISC1はATF4/ATF5との相互作用を通じてGABA B受容体の機能を制御することができます。[21] [24]
FEZ1
DISC1 は、束形成および伸長タンパク質 ζ-1 ( FEZ1 )との相互作用を通じて神経突起伸長に関与する。FEZ1 は、軸索伸長および束形成に関与するC. elegans UNC-76 タンパク質の哺乳類ホモログである。DISC1 との相互作用には、FEZ1 の C 末端領域 (aa 247–392) が必要である。コイルドコイル形成能を持つ 2 つの領域を含む DISC1 領域 (aa 446–633) は、FEZ1 との相互作用に重要である。[25] DISC1-FEZ1 相互作用は神経分化中に強化され、DISC1 の FEZ1 結合ドメインの発現は神経突起伸長に対して優性負の効果を持ち、このプロセスにおける DISC1 と FEZ1 の協力を示唆している。[21]
カリリン7
DISC1 タンパク質は、カリリン 7 (kal-7) との相互作用を通じて、スパインの形状と機能を制御するプロセスで役割を果たします。kal-7 は、ニューロン活動に関連するスパイン形態とシナプス可塑性の調節因子です。kal-7 依存的なスパイン形成の制御は、Rac1の GDP/GTP 交換因子としての活動を通じて行われます。kal-7 による rac1 の活性化は、rac1 によるアクチン細胞骨格の制御を通じて、スパインのサイズとシナプス強度の増加につながります。DISC1 は kal-7 に結合して rac1 へのアクセスを制限し、スパイン形成を制御することができます。NMDA受容体の活性化はDISC1 と kal-7 の解離を引き起こし、kal-7 が rac1 を活性化するために利用できるようになります。[18] [21]
MAP1A
DISC1は、ニューロン内の微小管ネットワークの重合と安定化を制御する微小管関連タンパク質MAP1Aと強い相互作用を示し、それによって細胞の形状と小胞および細胞内器官の輸送に影響を与えます。MAP1AはDISC1のN末端（アミノ酸293〜696）に結合し、DISC1のアミノ末端はMAP1AのLC2サブユニットに結合します。MAP1AのLC2サブユニットにはアクチン結合ドメインが含まれており、微小管の結合と重合に必要かつ十分であるため、DISC1はMAP1Aの微小管の重合と安定化の能力を制御し、タンパク質をシナプス構造内の正しい場所に輸送することができます。[24]
NDEL1/ヌードル
DISC1は、核分配遺伝子ホモログ様1（NDEL1、NUDELとも呼ばれる）との相互作用を介して、細胞の主要な微小管形成中心である中心体に局在し、核移動や神経突起伸展などの神経細胞移動の細胞骨格プロセスに関与するタンパク質複合体の一部となっています。NUDELは軸索再生にも関与することが知られており、さらにシステインエンドペプチダーゼとしてDISC1調節機能を有しています。NUDELの軸索への局在は、DISC1の発現に依存しています。[21] NUDELは、コイルドコイルドメインとロイシンジッパーを含むDISC1の100アミノ酸ドメイン（aa 598–697）に結合します。 DISC1に結合するNUDELのアミノ酸ドメインは、タンパク質のカルボキシル末端の100アミノ酸（アミノ酸241～345）であり、細胞質ダイニン結合部位を含む。[24]
PCM1/中心小体周囲物質
中枢神経系の繊毛発達に関連するタンパク質 Pericentriolar Material 1 (PCM1) は、Disrupted-In-Schizophrenia 1 (DISC1) および calmodulin 1 (CALM1) タンパク質と直接相互作用します。Kamiya らは、PCM1、DISC1、BBS4 の発現がダウンレギュレーションされると、マウスの神経組織化が阻害されることを示しました。[26] pericentriolar material 1 遺伝子 (PCM1) のマーカーは、いくつかの統合失調症の症例対照研究で統合失調症との遺伝的関連性を示しています。[27] [28]統合失調症に関連するハプロタイプを受け継いだ研究ボランティアのゲノム DNA を再配列したところ、エクソン 24 にスレオニンとイソロイシンのミスセンス変異が見られ、PCM1 (rs370429) の構造と機能を変化させる可能性があることがわかりました。[29]この変異は、症例と対照の研究対象者計2,246人のうち、統合失調症の研究対象者と対照群98人にヘテロ接合体としてのみ発見された。rs370429の保因者98人のうち、67人が統合失調症に罹患していた。ロンドンとアバディーンの両方のサンプルで、同じ対立遺伝子とハプロタイプが統合失調症と関連していた。PCM1における別の潜在的な病因的塩基対変化は、スプライス部位シグナルを変化させるrs445422であった。さらなる変異であるrs208747は、電気泳動移動度シフトアッセイによって、プロモーター転写因子部位を作成または破壊することが示された。エクソンにおけるさらに5つの非同義的変化も発見された。統合失調症に関連するハプロタイプの数とアイデンティティを考えると、PCM1遺伝子内および周囲にさらなる病因的塩基対変化が存在するに違いない。[29] PCM1に関連した研究結果は、DISC1が統合失調症の感受性遺伝子座でもあることを裏付けている。
その他の相互作用としては、ACTN2、[24]、 CEP63、[24]、 EIF3A、[24]、 RANBP9、[24]、SPTBN4などがあります。[24]
臨床的意義
DISC1の異常は、主要な精神疾患の一般的な危険因子であると考えられており、記憶障害や脳活動の異常なパターンにも関係している。[17] [30] DISC1転座は、一般集団と比較して、統合失調症、双極性障害、または大うつ病を発症するリスクを約50倍増加させる。[18]トランスジェニックマウス、ショウジョウバエ、ゼブラフィッシュでDISC1疾患生物学をモデル化する取り組みにより、DISC1変異に関連する精神疾患への影響が明らかになった。[18]しかし、精神疾患の発症と一貫して関連する特定の変異はなく、精神疾患における対立遺伝子の異質性を示している。DISC1遺伝子の変異が発現とタンパク質機能に与える影響はまだ明確に定義されておらず、関連する変異が必ずしも原因となるわけではない。[31]
統合失調症
統合失調症は一般人口の1%に影響を及ぼし、遺伝性が非常に高いことから、遺伝的根拠があることが示唆されている。[20] DISC1は、妄想、長期記憶および作業記憶の障害、海馬および前頭葉領域の灰白質容積の減少などの神経学的異常と関連している。[20]これらの異常は統合失調症の症状としても見られる。DISC1機能は神経新生および神経可塑性に関与しているため、統合失調症に対する脆弱性には、成人の神経新生が起こる脳領域である海馬の機能不全が関与している可能性がある。[20] DISC1の優性負性形態を発現するマウスは、精神病の特徴である現実検査障害の影響を受けやすくなることがわかっている。[32]
自閉症とアスペルガー症候群
2008年、自閉症とアスペルガー症候群に罹患しているフィンランドの97家族を対象に遺伝子検査を実施したところ、自閉症と診断された人のDISC1遺伝子内にDNA配列の繰り返しが見られた。[30]さらに、遺伝子の1塩基変異が、アスペルガー症候群の家族メンバーの83%に存在することがわかった。最近の家族研究では、自閉症と診断された少年のDISC1の喪失を含む1番染色体の大きな欠失が報告されている。DISC1の重複と自閉症の関連は、自閉症と軽度の知的障害を持つ2人の兄弟が持つDISC1を含む7つの遺伝子重複の発見によっても示唆されている。しかし、この障害を持つ人々におけるこれらの変化はまれであり、自閉症のベルギー人260人の検査では何も発見されなかった。[30]
DISC1 が変異または欠損した状態で生成されたトランスジェニックモデル生物株は、この遺伝子が少なくとも一部の自閉症の異常に寄与している可能性があることを示唆している。[30] DISC1 発現レベルが低下したマウスは、電気刺激に対する異常な反応、ドーパミン合成の低下、および不要な感覚情報のフィルタリング不能を示す。出生前および出生後の変異 DISC1 の発現に関する研究では、さまざまな影響が実証されており、出生後の早期の変異 DISC1 発現が自閉症の特徴を引き起こす可能性があることを示唆している。これらの示唆を確認するには、さらに多くの研究が必要である。[30]
双極性障害
双極性障害に罹患している大家族を対象とした連鎖研究でも、DISC1が双極性障害の病因における遺伝的要因であるという証拠が得られている。[33] 1998年には、DISC1が初めて発見されたスコットランドの大家族を対象に追跡調査が行われた。元の転座を持ち、双極性障害を含む重篤な精神病を発症した家族メンバーがさらに特定された。[33]
研究の方向性
DISC1 の研究は新たな研究分野であり続けているため、このタンパク質の生物学的機能と精神疾患への影響に関する未解決の疑問が数多く残っています。精神疾患の遺伝的危険因子としての DISC1 を深く理解することで、新しい薬物療法や予防策を開発するためのターゲットとなる可能性があります。[33] DISC1 の相互作用によって制御される経路は、関連する障害を逆転させる治療機会への道筋となる可能性があります。[18]明確な遺伝子構造、リスク分布、およびそれらの予後との相関関係は、新しい薬物治療への反応を判断する上で非常に重要です。[31]
DISC1に加えて、アンチセンスパートナーは、遺伝子座の制御に関与している可能性のある非コードRNA遺伝子であるDISC2であることが特定されています。しかし、DISC2の構造と機能はまだ不明であり、DISC1がどのように制御されているかについての洞察を与える可能性があります。[31]
DISC1には、元々の転座以外のまれな変異が発見されており、さらなる調査が必要です。[18]さらに、翻訳後処理とそれがアイソフォーム発現に与える影響は、タンパク質機能にも寄与し、いくつかの形態の疾患に関与している可能性があり、まだ研究されていません。[18] [31]さまざまな種類の変異がタンパク質機能と結果として生じる精神疾患の表現型に与える影響を予測する能力は、標的治療の開発に不可欠です。[31]
家族研究は、遺伝子の生物学的性質とその臨床的意味についての理解を深めるための重要なアプローチを提供し続けています。DISC1 が発見された元のスコットランドの家族はまだ検討中ですが、過去 10 年間でさまざまな国の他の家族集団も研究の焦点になっています。2005 年には、アメリカ人の家族も DISC1 遺伝子のフレームシフト変異を持っていることがわかり、これも統合失調症と統合失調感情障害と共分離しました。[34] 4 塩基対の欠失を特徴とするこの変異は、統合失調症と統合失調感情障害の兄弟 2 人に見つかりました。同様の研究は、台湾とフィンランドの家族でも行われています。[34]
参考文献
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