人間の神経系の発達

人間の神経系の発達、つまり神経の発達または神経発達には、発生学、発生生物学、神経科学の研究が含まれます。これらは、人間の複雑な神経系が形成され、出生前の発達中に発達し、出生後も発達し続ける 細胞および分子のメカニズムを説明します。

胎児の神経発達における重要な兆候としては、以下のものがあります。

1. 幹細胞前駆細胞からのニューロンの形成と分化（神経発生）
2. 未熟なニューロンが胎児の誕生場所から最終的な位置へ移動すること。
3. ニューロンからの軸索の成長と、運動性成長円錐が胚を通してシナプス後パートナーへと誘導されること。
4. 軸索とシナプス後パートナー間のシナプスの生成。
5. 思春期に起こるシナプス刈り込み。
6. 学習と記憶の基盤となると考えられているシナプスの生涯にわたる変化。

通常、これらの神経発達プロセスは、大きく 2 つのクラスに分けられます。

1. 活動に依存しないメカニズム。活動に依存しないメカニズムは、一般的に、個々のニューロン内で実行される遺伝的プログラムによって決定されるハードワイヤード プロセスとして発生すると考えられています。これには、分化、移動、および最初のターゲット領域への軸索誘導が含まれます。これらのプロセスは、神経活動や感覚経験とは無関係であると考えられています。
2. 活動依存メカニズム。軸索が標的領域に到達すると、活動依存メカニズムが働き始めます。神経活動と感覚経験は、新しいシナプスの形成とシナプス可塑性を媒介し、新生神経回路の改良に関与します。^[要出典]

中枢神経系（CNS）は、胚の最外層組織である外胚葉から派生しています。ヒトの胚発生の第3週に神経外胚葉が出現し、胚の背側に沿って神経板を形成します。神経板は、CNSのニューロンとグリア細胞の大部分の源です。神経板の長軸に沿って溝が形成され、発生の第4週までに神経板が巻き付いて神経管が形成され、神経管は脳脊髄液（CSF）で満たされます。 ^[1]胚の発達に伴い、神経管の前部は3つの主要な脳小胞を形成し、これが脳の主要な解剖学的領域、すなわち前脳（前脳）、中脳（中脳）、および後脳（菱脳）になります。^[2]これらの単純な初期の小胞は大きくなり、さらに5つの二次脳小胞に分裂します。これらは、大脳（将来の大脳皮質と基底核）、間脳（将来の視床と視床下部）、中脳（将来の丘）、後脳（将来の橋と小脳）、脊髄脳（将来の延髄）です。^[3]脳脊髄液で満たされた中心腔は、大脳から脊髄まで連続しており、中枢神経系の発達中の脳室系を構成しています。神経管は脳と脊髄を生じるため、発達のこの段階での突然変異は、無脳症などの致命的な変形や二分脊椎などの生涯にわたる障害につながる可能性があります。この間、神経管の壁には神経幹細胞が含まれており、これが何度も分裂しながら脳の成長を促進します。徐々に細胞の一部は分裂を停止し、中枢神経系の主な細胞成分であるニューロンとグリア細胞に分化します。 ^[2]新しく生成されたニューロンは、発達中の脳のさまざまな部分に移動し、さまざまな脳構造に自己組織化します。ニューロンが局所的な位置に到達すると、軸索を伸ばします。そして樹状突起があり、シナプスを介して他のニューロンと通信することができます。ニューロン間のシナプス通信は、感覚と運動の処理を仲介し、行動の基礎となる機能的な神経回路の確立につながります。^[4]

初期胚発生中に、外胚葉は表皮（皮膚）と神経板を生じるように指定されます。未分化外胚葉から神経外胚葉への変換には、中胚葉からの信号が必要です。原腸形成の開始時に、予定中胚葉細胞は背側の原口唇を通過し、内胚葉と外胚葉の間に層を形成します。背側正中線に沿って移動するこれらの中胚葉細胞は、脊索と呼ばれる構造を生じます。脊索の上にある外胚葉細胞は、脊索によって生成された拡散性信号に反応して神経板に発達します。外胚葉の残りの部分は表皮（皮膚）を生じます。上にある外胚葉を神経組織に変換する中胚葉の能力は、神経誘導と呼ばれます。

神経板は妊娠3週目に外側に折れ曲がり、神経溝を形成する。将来の首の部分から始まり、この溝の神経襞が閉じて神経管を形成する。外胚葉から神経管が形成されることを神経管形成という。神経管の腹側は基底板、背側は翼板と呼ばれる。中空の内側は神経管と呼ばれる。妊娠4週の終わりまでに、神経管の開いた端、つまり神経孔が閉じる。^[5]

移植された胚葉口唇は外胚葉を神経組織に変換することができ、誘導効果があると言われています。神経誘導物質は、中胚葉遺伝子を誘導することなく外胚葉組織片で神経遺伝子の発現を誘導できる分子です。アフリカツメガエルの胚は体型が単純で、神経組織と非神経組織を区別する優れたマーカーがあるため、神経誘導はアフリカツメガエルの胚でよく研究されています。神経誘導物質の例には、分子ノギンとコーディンがあります。

胚性外胚葉細胞を中胚葉細胞の不在下で低密度で培養すると、神経分化（神経遺伝子の発現）が起こり、神経分化が外胚葉細胞のデフォルトの運命であることが示唆されます。組織培養（直接的な細胞間相互作用が可能）では、同じ細胞が表皮に分化します。これは、外胚葉培養を表皮に分化させるBMP4（TGF-βファミリータンパク質）の作用によるものです。神経誘導の間、ノギンとコルディンが背側中胚葉（脊索）によって生成され、上にある外胚葉に拡散して BMP4 の活動を阻害します。この BMP4 の阻害により、細胞は神経細胞に分化します。 TGF-βとBMP（骨形成タンパク質）シグナル伝達を阻害することで、ヒト多能性幹細胞^[6]から神経組織を効率的に誘導することができ、これは初期ヒト発達のモデルである。

4 週目の後半には、神経管の上部が将来の中脳、つまり中脳のレベルで屈曲します。中脳の上には前脳(将来の前脳)があり、その下には菱脳(将来の後脳) があります。光学胞(最終的には視神経、網膜、虹彩になります) は前脳の基底板に形成されます。

脊髄は神経管の下部から形成される。神経管の壁は神経上皮細胞から成り、神経芽細胞に分化して外套層（灰白質）を形成する。神経線維はこれらの神経芽細胞から発生し、辺縁層（白質）を形成する。外套層の腹側部分（基底板）は脊髄の運動野を形成し、背側部分（翼板）は感覚野を形成する。基底板と翼板の間には、自律神経系のニューロンを含む中間層がある。^[7]

5週目には、前脳の翼板が拡大して大脳半球（終脳）を形成します。基底板は間脳になります。

間脳、中脳、菱脳が胎児の脳幹を構成します。中脳は引き続き屈曲します。菱脳は後方に折れ曲がり、翼板が広がって脳の第四脳室を形成します。橋と小脳は菱脳の上部に形成され、延髄は下部に形成されます。

神経画像処理は、脳の発達の理解を大きく前進させました。EEGとERP は、より優しいため、主に乳児や幼児に効果的な画像処理です。乳児は一般的にfNIRSで検査されます。MRIとfMRI は、画像の品質と分析の精度が高いため、脳の研究に広く使用されています。

MRIは脳の多くの側面を分析するのに役立ちます。磁化移動比（MTR）は磁化を利用して完全性を測定します。分数異方性（FA）は水分子の拡散を利用して組織化を測定します。さらに、平均拡散率（MD）は白質線維の強度を測定します。^[8]

^{構造MRIを使用すると、成長パターンの定義[9]}や髄鞘形成の順序の特徴付け^[10]など、多くの発達過程の定量的評価を行うことができます。これらのデータは、白質の発達を調査するために広く使用されている 拡散テンソル画像法（DTI）研究の証拠を補完します。

fMRI は、ネットワークを活性化することで、心の理論であるメンタライジングをテストします。後上側頭溝 (pSTS) と側頭頭頂接合部 (TPJ) は、動きを予測するのに役立ちます。成人では、意図的な因果関係についてテストされたとき、右 pSTS は青年の同じ領域よりも大きな反応を示しました。これらの領域は、さまざまな目の画像に基づいて感情を判断する必要がある「目にある心」演習中にも活性化されました。もう 1 つの重要な領域は、後部領域の前側頭皮質 (ATC) です。成人では、メンタライジングの感情テストでテストされたとき、左 ATC は青年の同じ領域よりも大きな反応を示しました。最後に、内側前頭前皮質(MPFC) と前背側 MPFC (dMPFC) は、心が心理学によって刺激されたときに活性化されます。^[8]

高解像度の画像により、3次元超音波は胎児期の人間の脳の発達を識別するのに役立っています。研究によると、妊娠6週目には3つの主要な構造が形成されます。これらは前脳、中脳、後脳で、それぞれ前脳、中脳、菱脳とも呼ばれます。妊娠7週目にはこれらから5つの二次構造が形成されます。これらは終脳、間脳、中脳、後脳、髄脳で、成人期には側脳室、第三脳室、水道管、終脳から髄脳までの第四脳室の上部と下部になります。3D超音波画像により、理想的な脳の発達を生体内で描写することができ、妊娠中の異常を認識するのに役立ちます。^[11]

MRI を用いた研究では、幼少期 (約 9 歳) から青年期 (約 14 歳) にかけて白質が増加する一方で、灰白質が減少することが示されています。これは主に前頭葉と頭頂葉皮質で観察されました。なぜこのようなことが起こるのかについてはさまざまな説があります。1 つの説は、皮質内髄鞘形成と軸索径の増加が相まって白質組織の体積が増加するというものです。もう 1 つの説は、増殖とその後の剪定によってシナプスの再編成が起こるというものです。^[8]

前頭葉と頭頂葉の灰白質の増減は、12歳前後でピークを迎えた。側頭葉のピークは17歳前後で、上側頭皮質が最後に成熟した。感覚と運動領域が最初に成熟し、その後皮質の残りの部分が発達した。これは灰白質の減少を特徴とし、後部から前部にかけて起こった。この灰白質の減少と白質の増加は生涯を通じて起こる可能性があるが、より強力な変化は幼少期から青年期にかけて起こる。^[8]

ニューロンの移動とは、ニューロンが脳内の起源または誕生場所から最終的な位置まで移動する方法です。最も一般的な移動方法は、放射状移動と接線方向移動です。

神経幹細胞は、発達中の大脳皮質の脳室領域で増殖する。前板から移動する最初の有糸分裂後の細胞は、カハール・レツィウス細胞とサブプレートニューロンになる運命にある。これらの細胞は細胞体転座によって移動する。この運動モードで移動するニューロンは双極性で、突起の先端を軟膜に付着させる。その後、細胞体は核運動によって軟膜表面に輸送される。核運動とは、核の周りの微小管「ケージ」が中心体と連動して伸長および収縮し、核を最終目的地に導くプロセスである。^[12]放射状線維（放射状グリアとも呼ばれる）は皮質板に転座し、アストロサイトまたはニューロンに分化することができる。^[13] 細胞体転座は、発達中のどの時点でも発生する可能性がある。^[14]

後続のニューロンの波は放射状のグリア線維に沿って移動することで前板を分割し、皮質板を形成します。移動する細胞の各波は、内側から外側に向かって層を形成しながら先行細胞を通過します。つまり、最も若いニューロンが表面に最も近くなります。^{[15] [16]}グリア誘導移動は、移動するニューロンの80〜90％を占めると推定されています。^[17]

体の前後軸に沿って移動する多くのニューロンは、既存の軸索経路を使用して軸索移動と呼ばれるプロセスで移動します。^[18]この移動モードの例は、鼻の発生場所から前脳を通過して視床下部までの長い旅をするGnRH発現ニューロンです。 ^[19]この移動のメカニズムの多くは、細胞外ガイダンスキュー^{[20]から始まり、細胞内シグナル伝達をトリガーします。}カルシウムシグナル伝達などのこれらの細胞内シグナルは、アクチン^[21]と微小管^[22]の細胞骨格ダイナミクスにつながり、細胞接着タンパク質^[23]を介して細胞外環境と相互作用する細胞力を生み出し、これらの細胞の移動を引き起こします。

神経親和性遊走とは、異なる神経に属する軸索に沿ったニューロンの移動を指す。グリア親和性遊走とは、グリア線維に沿ったグリアの移動を指す。 ^[24]

ほとんどの介在ニューロンは、皮質内の適切な位置に到達するために、複数の移動モードを経て接線方向に移動する。接線方向の移動の一例としては、皮質神経上皮の辺縁帯内でのカハール・レツィウス細胞の移動が挙げられる。^[25]

また、多極細胞移動と呼ばれる神経細胞移動の方法もある。^{[26] [27]}これは、皮質中間層に豊富に存在する多極細胞に見られる。これらは、運動や細胞体転座によって移動する細胞とは似ていない。代わりに、これらの多極細胞は神経マーカーを発現し、放射状グリア線維とは独立して、さまざまな方向に複数の細い突起を伸ばしている。^[26]

神経栄養因子は、発達中の神経系におけるニューロンの生存を促進し、調節する分子である。それらは、細胞の維持と成長に必要な普遍的な代謝物とは特異性によって区別される。各神経栄養因子は、特定の発達段階にある特定の種類のニューロンの生存のみを促進する。さらに、神経栄養因子は、軸索誘導から神経伝達物質合成の調節まで、ニューロン発達のその他の多くの側面に関与していると主張されている。^[28]

成人の神経系における神経発達には、再髄鞘形成、新しいニューロン、グリア、軸索、ミエリン、シナプスの生成などのメカニズムが含まれます。神経再生は、機能メカニズム、特に範囲と速度によって、末梢神経系(PNS) と中枢神経系(CNS) で異なります。

神経系は成人期から脳死に至るまで発達し続ける。^{[追加の引用が必要]}例えば：

• 運動は神経生物学的な効果をもたらす
• 食品（または栄養素）の摂取、肥満、^[29]マイクロバイオームの変化、飲み物、栄養補助食品、娯楽用薬物および医薬品^{[30] [31]}も神経系の発達に影響を及ぼす可能性がある。
• COVID-19などのさまざまな病気は神経系の発達に影響を及ぼす
  • 例えば、いくつかの遺伝子は生涯にわたる脳構造の変化と関連していることが特定されており、アルツハイマー病の治療の潜在的な標的となっている。^{[32] [33]}
• 精神的トラウマや回復力の構築などの心理的出来事
• 大気汚染などの環境汚染や毒素への曝露は、神経系のさらなる発達に影響を及ぼす可能性がある。
• 生涯学習、再訓練、メディア活動や経済活動などの他の活動も神経系の発達に影響を及ぼす可能性がある。
• 一般的に、脳の老化

研究、治療、政策では「成熟した」脳と「発達中の」脳を区別することが多いが、科学者は「神経発達の複雑な性質自体が、脳が成熟した時期を示す基準点を確立することを困難にしている」こと、そして成人期を通じて脳のさまざまな構造的指標が絶えず変化していることを指摘している[ ^34] 。ただし、小児期の神経可塑性レベルには再び達しない可能性があり^[要出典]、脳の発達にはさまざまな重要な時期と敏感な時期があると考えられている^{[35] 。}

初期発達（出生前および生後数か月）では、脳は人生のどの時期よりも大きさ、形状、構造が大きく変化します。この重要な時期の脳の発達をより深く理解することは、正常な成長をマッピングし、早産などの発達障害の危険因子に関連する損傷のメカニズムを調査するために重要です。したがって、時間とともに変化する年齢依存のアトラスでこの年齢範囲を緻密にカバーする必要があります。このような時空間アトラスは、初期脳発達中に発生する動的な変化を正確に表すことができ、^[9]規範的な参照空間として使用できます。

さらに、妊娠初期から老化まで、さまざまな脳領域の大規模な遺伝子発現研究も行われています。この種のデータは、この長い期間に脳内で起こる変化について独自の洞察を提供します。このアプローチにより、遺伝子の 86 パーセントが発現し、そのうちの 90 パーセントが脳領域および/または時間にわたって全転写またはエクソン レベルで異なる制御を受けていることが示されました。これらの時空間的差異の大部分は出生前に検出され、その後、領域トランスクリプトーム間の類似性が高まりました。

領域間の差異は時間的な砂時計パターンを示し、人間の大脳新皮質の発達を 3 つの主要な段階に分けます。受胎後最初の 6 か月間の第一段階では、大脳新皮質の特定の領域に特有の遺伝子活動の急増によって脳領域の一般的な構造が主に形成されます。この急増の後、妊娠後期から一種の休止期が始まります。この期間中、特定の脳領域で活動しているほとんどの遺伝子は静まります。ただし、すべての大脳新皮質領域間の接続を促進する遺伝子は除きます。その後、幼少期後期から青年期初期にかけて、遺伝子オーケストラが再び始まり、大脳新皮質領域を微妙に形作り、次第に専門化したタスクを実行します。このプロセスは成人期まで続きます。^{[43] [44] [45]}

人間の脳や神経系の器官形成と初期発達を調査するためのアプローチには、以下のものがあります。

• 脳オルガノイドと「アセンブロイド」^{[46] [47] （} 「最近の脳の進化の遺伝的要因」も参照）
• 合成胚・胚モデル^{[48] [49] [50] [51] [52] [53]}
• モデル動物
• 死後研究^[54]
• 非侵襲的生体内イメージング^[54] 2014年現在、子宮内のイメージングは​​強い医学的根拠なしには一般的に行われていない。^[54] 2019年の研究では、「神経イメージングアプローチは、早期脳発達の理解に大きく貢献している」と報告されている^[55]

人間の組織にアクセスできないため、認知能力の形成に関する分子レベルでの理解は妨げられてきた。^[46]胎盤も研究されている。^{[56] [57] [55]}

胎児の発達をより深く理解することで、神経系疾患への洞察、知能の向上、胎児の発達の特定要因（母親の疾患、さまざまな出来事、異物などを含む）による有害な影響に対するより良い保護が可能になる可能性があります。^{[54] [55] [追加の引用が必要]}

非侵襲的な画像診断法のおかげで、研究では脳のさまざまな部分に関する新たな発見が可能になりました。

• 内側前頭前皮質（MPFC）

この領域では、メンタライジング課題やコミュニケーションおよび個人的意図のテストに直面したとき、青年期のほうが成人よりも活動が活発であることが観察される。青年期から成人期にかけて活動が減少。アニメーションを用いたメンタライジング課題では、成人ではdMPFCがより刺激され、子供では腹側MPFCがより刺激された。これらは、dMPFCに関連する客観的戦略の使用に起因する可能性がある。青年期から成人期にかけて活動が減少する理由は様々である。1つの理論は、認知戦略が加齢とともにより自動的になるというもので、もう1つの理論は、シナプス形成と剪定を特徴とする神経解剖学的変化と並行して機能的変化が起こるというものである。^[8]

MPFC は、現在の画像技術によってより深く理解されるようになった特定の領域の一例です。現在の研究では、これと同様の発見がさらに多く得られています。

幼少期のストレスとは、子供の対処能力を圧倒し、ストレスが持続する状況に幼少期にさらされることと定義されます。^[58]複数の研究の結果によると、幼少期のストレスが発達中の脳に与える影響は大きく、扁桃体の容積増加、^{[59] [60]}前頭皮質と大脳辺縁系の脳構造の活動低下、^[61]白質構造の変化などが含まれますが、これらに限定されるわけではありません。^[62]

幼少期のストレスは、神経新生、シナプス生成、シナプスと受容体の刈り込みを妨害することで脳の発達に変化をもたらすと考えられています。^[58]これらのプロセスへの干渉は脳領域の容積の増加または減少につながる可能性があり、幼少期のストレスが扁桃体の容積の増加と前帯状皮質の容積の減少に関連しているという研究結果を説明できる可能性があります。^{[59] [63]}

文献からは、いくつかの重要な結論が導き出されている。記憶や感情に関わる部分など、出生後に大きく発達する脳の領域は、幼少期のストレスの影響を受けやすい。^{[58] [64]}例えば、海馬は出生後も発達し続け、幼少期の虐待の影響を受ける構造である。^[64]幼少期のストレスは、小児期に典型的に見られるシナプスの過剰生産を妨げるようだが、思春期のシナプス刈り込みには影響を与えない。その結果、海馬の容積が小さくなり、幼少期のストレスと海馬の容積の減少との関連を説明できる可能性がある。^[63]この容積の減少は、幼少期のストレスにさらされた人に見られる感情調節障害と関連している可能性がある。

扁桃体は幼少期のストレスに特に弱い。^[58]扁桃体は小児期に著しい発達を遂げ、幼少期のストレスを経験した人では構造的にも機能的にも変化し、幼少期のストレスに関連する社会的感情的困難と関連している。

受容体の種類は、脳の領域が幼少期のストレスの影響に敏感かどうかを判断する際のもう1つの考慮事項です。グルココルチコイド受容体の密度が高い脳領域は、幼少期のストレスの影響を受けやすい傾向があります。これは、ストレスにさらされている間にグルココルチコイドがこれらの受容体に結合し、他の重要な神経経路を犠牲にして生存反応の発達を促進するためと考えられます。^[64]グルココルチコイド受容体の密度が高い脳領域の例としては、海馬と小脳虫部があります。ストレスはHPA軸を活性化し、グルココルチコイドの生成を引き起こします。グルココルチコイドの生成が増加すると、これらの脳領域の活性化が増加し、他の神経経路を犠牲にして特定の神経経路の発達を促進します。

脳の構造と機能の異常は、ストレスが取り除かれた後も何年も続く障害を伴うことが多く、将来の精神病理学の危険因子となる可能性があります。^[58]幼少期のストレスに最も敏感な脳領域は、ストレスにさらされている間に発達の変化を経験する領域です。その結果、ストレスはその脳領域の発達軌道を変え、構造と機能に長期的な変化をもたらします。

幼少期によく見られるストレスには、虐待、ネグレクト、過去の施設入所などがある。貧困生活も同様に脳機能に影響を与えることが分かっている。^[65]

• 人間の脳の発達のタイムライン
• KCC2
• 神経発達障害
• 神経ダーウィニズム
• 出産前および出産周産期の心理学

• 放射状移動（グリア誘導とも呼ばれる）と細胞体転座のタイムラプスシーケンス。^[14]