未分化大細胞リンパ腫

未分化大細胞リンパ腫
その他の名前	ACL
未分化大細胞リンパ腫の顕微鏡写真。H &E 染色。
専門	血液学、腫瘍学
種類	ALK陽性ALCL、ALK陰性ALCL、原発性皮膚ALCL、乳房インプラント関連ALCL

未分化大細胞リンパ腫（ALCL ）は、異常なT細胞が制御不能に増殖する非ホジキンリンパ腫のグループを指します。単一の疾患として考えると、ALCLは末梢リンパ腫の最も一般的なタイプであり^[1]、小児の末梢リンパ腫全体の約10％を占めます。^[2] ALCLの発生率は、米国では10万人あたり0.25例と推定されています。^{[3]未分化大細胞リンパ腫には4つの異なるタイプがあり、顕微鏡検査では特定の重要な}組織病理学的特徴と腫瘍マーカータンパク質が共通しています。ただし、4つのタイプは臨床症状、遺伝子異常、予後、および/または治療法が大きく異なります。^[1]

ALCLは、関与する組織の顕微鏡的組織病理学的検査に基づいて定義され、少なくともいくつかのALCL定義多形細胞の存在を示します。これらの「特徴的な」細胞は、異常な腎臓形または馬蹄形の核、顕著なゴルジ体を持ち、表面膜上にCD30 腫瘍マーカータンパク質を発現します。^[4] 2016年に、世界保健機関（WHO）はALCLを4つのタイプに分類しました。ALK陽性ALCL（ALK ⁺ ALCLとも呼ばれる）、ALK陰性ALCL（ALK ⁻ ALCL）、原発性皮膚ALCL（pcALCL）、乳房インプラント関連ALCL（BIA-ALCL）です。WHOはBIA-ALCLを暫定的にALCLタイプとして定義しました。つまり、将来の研究でそのような変更が支持された場合は再定義の対象となります。^{[4] [5]}

ALK陽性およびALK陰性ALCLは、悪性全身性リンパ腫です。これらは、ALK遺伝子の体細胞組み換えによって作られた異常なALKタンパク質の発現に基づいて区別されます。ALK、すなわち未分化リンパ腫キナーゼは、2番染色体に位置するALK遺伝子のタンパク質産物です。ALK陽性ALCLでは、 ALK遺伝子の一部が同じまたは異なる染色体上の別の部位と融合し、新しい部位の一部とALKの活性をコードするALK遺伝子の一部からなるキメラ遺伝子を形成しています。^[4]このキメラ遺伝子は、過剰なALK活性を持つ融合タンパク質を過剰に生成します。 ALKは、PI3K/AKT/mTOR、Ras活性化ERK、Janusキナーゼ活性化STATタンパク質、およびその他の細胞シグナル伝達経路を活性化するチロシンキナーゼであり、エピジェネティックメカニズムによってさまざまな遺伝子の発現を促進します。これらのシグナル伝達経路と遺伝子の活性化は、細胞の成長、増殖、生存、および/または悪性腫瘍を促進するその他の行動を刺激する可能性があります。^{[6] [7] ALK陰性ALCLは、} ALK転座を伴わないものの、さまざまな転座、再配列、および変異がさまざまな割合で発生し、その発症に寄与する可能性があります。^[4]

pcALCL と BIA-ALCL ははるかに悪性度の低いリンパ腫で、1 か所またはごく少数の部位に限局する傾向があります。pcALCL は、単一またはまれに多巣性の皮膚丘疹または腫瘍として現れ、通常は真皮に限定され、皮下組織に浸潤したり、他の部位に広がったりすることはありません。^[1]その腫瘍細胞には、ALK 遺伝子の転座が含まれることがあり、非常にまれなケースでは、ALK 陽性 ALCL に類似した遺伝子転座が含まれます。BIA -ALCL は乳房インプラントによって引き起こされ、その周囲に発生します。^[4]通常は、外科的インプラント手術から何年も経ってから、インプラントした乳房の周囲に生じる変形、組織の変化、および/または疼痛として現れます。ほとんどの場合、この疾患は患部乳房に限局します。^[8] BPI-ALCL は、1 つまたは 2 つの遺伝子の偶発的な変異と関連していますが、遺伝子転座または再配列の産物と関連することは報告されていません。^[4]

ALK陽性ALCLは、主に小児および若年成人に発生しますが、これに限定されるわけではなく、男性にやや多く見られます。ほとんどの患者はステージIIIまたはIV（進行期）の疾患を呈します。全身症状が見られ、発熱、寝汗、体重減少などのB症状が75％の症例で認められ、リンパ節腫大（90％） 、縦隔（36％）のリンパ節腫大、皮膚（26％）、骨（14％）、軟部組織（15％）、肺（12％）、肝臓（8％）のリンパ腫性病変がみられます。免疫組織化学分析を行うと、最大40％の症例で骨髄中に腫瘍細胞が見つかります。中枢神経系への浸潤や白血病のような悪性細胞の血液中への循環は、非常にまれにしか起こりません。^[9]最大90％の幼児および青年を含むほとんどの患者は、腫瘍細胞によって発現したALK融合タンパク質に対する自己抗体を循環させています。^[10]

ALK陽性ALCLは、典型的にはリンパ節などの罹患組織の組織学的および免疫学的検査によって診断される。これらの組織にはリンパ腫様浸潤があり、その中にはALCLの「特徴的」細胞が様々な数含まれている。特徴的細胞とは、免疫組織化学で検出されるCD30および蛍光in situハイブリダイゼーションで検出されるALK融合タンパク質を強く発現する腎臓形または馬蹄形の核を持つ細胞である。 ^[11]これらの細胞は浸潤物全体に散在している。WHOはこれらの浸潤物を5つのパターンに分類している。通常、複数の核小体を含む大きな核を持つ様々な形の大きな細胞からなる共通パターン（症例の60～70％）、小さな血管の周りに集中している透明な細胞質と「特徴的」細胞を持つ小型から中型の腫瘍細胞からなる小細胞パターン（症例の5～10％）、ホジキンリンパ腫の結節性硬化症パターンに構造が似ているホジキン様パターン（症例の3％）、および上記のパターンの2つ以上からなる複合パターン（症例の15％）。 ^[9] ALKに対する循環自己抗体の検出は診断を裏付ける。^[10]これらの自己抗体のレベルが低い人は、治療後に再発するリスクが増加する。^[9]

症例の80～85%において、ALK陽性ALCLで検出されるALKはNPM1-ALK融合タンパク質です。これは、5番染色体の長腕または「q」腕の35番目の位置（5q35と表記）^{[12]に位置する}ヌクレオフォスミン1を生成するNPM1遺伝子と、 2番染色体の短腕または「p」腕の23番目の位置（2p23と表記）^[13]に位置するALK遺伝子との融合によって作られ、(2;5)(p23;q35)と表記されるキメラ遺伝子を形成します。^[14]症例の13%でALKはTPM3遺伝子と融合し、または<1%の症例で以下の遺伝子と融合します：TFG、ATIC、CLTC、TPM4、MSN、RNF213（ALO17とも呼ばれる）、^[15] MYH9、またはTRAF1。^{[4]これらの融合タンパク質はすべて、序論で引用した}細胞シグナル伝達経路を活性化することによりALK陽性ALCLの発生と進行を促進する高いALK活性を有する点でNPMI-ALKのように作用すると考えられています。 ALK陽性ALCL患者の15%はNOTCH1遺伝子に点突然変異も持っています。^[4]これらの異常のほとんどは有害であると考えられていますが、すべてがそうであるわけではありません。例えば、DUSP22遺伝子再構成はALK陽性（およびALK陰性）ALCLの良好な転帰と関連しています。^[9]

病変の10%を超えるCD30陽性細胞を含むALK陽性ALCL患者に対する推奨導入療法は、ブレンツキシマブ ベドチン（抗CD30抗体と細胞殺傷剤モノメチルアウリスタチンEを結合させた薬剤）、2種類の化学療法薬（シクロホスファミドとアントラサイクリン系薬剤 ドキソルビシン） 、および 副腎皮質ステロイドのプレドニゾンで構成される。このレジメンでは、ある研究では無増悪生存率が48.2か月、他の研究では5年時点での全生存率が70～90%であった。60歳超および年齢を問わず医学的に不適格な患者には、標準的なCHOPレジメン（シクロホスファミド、ドキソルビシン、プレドニゾン、および化学療法薬ビンクリスチン）が使用される。若年で医学的に健康な人の場合、化学療法剤のエトポシドがCHOP 療法に追加されます (CHOP とエトポシドの併用は「CHOEP」療法と呼ばれます)。CD30 陽性腫瘍細胞が 10% 未満の病変を持つ患者の場合、これらの細胞を標的とするブレンツキシマブ ベドチンは使用されません。代わりに、患者はアントラサイクリンベースの化学療法療法で治療されます。医学的に健康な 60 歳以上の患者には、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾンが投与され、60 歳以下の患者には、CHOP とエトポシド、または他のさまざまな強化化学療法療法のいずれかが投与されます。強化化学療法療法では、5 年生存率は 70～93% です。 ALK陽性ALCLに対する放射線療法の役割は明らかではないが、薬物療法に耐えられないか薬物療法に対する完全奏効が得られない患者や、臓器を脅かすか生命を脅かす腫瘍浸潤がある患者に使用されている。導入療法後に完全寛解を達成した後の自家またはそれほど望ましくないが同種造血幹細胞移植（患者自身の骨髄、すなわち自家、またはドナーの骨髄、すなわち同種を使用した移植）の役割も明らかではない。再発または難治性疾患の患者は、以前に薬剤を投与されていないか、過去6か月間に投与されていない場合、ブレンツキシマブ ベドチンで治療される。小規模な研究では、このレジメンを使用した場合の全奏効率、完全奏効率、および24か月時点での無病生存率がそれぞれ63%、45%、および54%であると報告された。この薬剤で完全奏効率が得られ、耐容できる患者は、骨髄移植で治療される。最後に、これらの治療が失敗したり再発したりする患者には救済療法が行われる。再発性または難治性の侵襲性B細胞悪性腫瘍に使用されているレジメンとしては、GDP（ゲムシタビン、デキサメタゾン、シスプラチン）、DHAP、ICEなどがある。^[16]

クリゾチニブやアレクチニブなどのALK活性を阻害する薬剤は、進行性で難治性のALK陽性ALCLの限られた数の患者において完全寛解および部分寛解を達成することに成功しています。^{[17] [18] [19] [20]}これらの薬剤やその他の薬剤は、ALK陽性ALCLの治療における安全性と有効性を判断するための臨床試験が行われています。^[21]（ALK陽性ALCLにALK阻害剤を使用する臨床試験とALK陽性癌にALK阻害剤を使用する臨床試験も参照してください。）

ALK陽性ALCLとは異なり、ALK陰性ALCLは高齢者に発生する傾向があり（診断時年齢の中央値：55〜60歳）、主にリンパ節転移を呈します。ALK-ALCL患者のわずか20％に、皮膚、骨、軟部組織などの部位にリンパ節外病変が見られます。それでも、ほとんどの患者（約67％）は、腫瘍性浸潤が複数のリンパ節部位および/またはリンパ節外部位に発生する進行期グレードIIIまたはIV疾患を呈します。 ^[9]このタイプのALCLではALK自己抗体は見つかりません。ALK陰性ALCLの予後はALK陽性ALCLよりも悪いとよく言われますが、これはALK陰性疾患が現れる年齢が高く、進行期が進んでいることを反映している可能性があります。年齢とグレードを一致させたALK陽性ALCL患者とALK陰性ALCL患者を比較した研究では、予後にほとんど差が見られませんでした。^[10]

ALK陰性ALCLの組織学は、ALK陽性ALCLと同様に、CD30を強く発現する「特徴的な」細胞で構成されています。しかし、ALK陽性ALCLとは異なり、ALK陰性ALCは異なる形態学的パターンには分類されません。この疾患の組織学は、他のCD30陽性T細胞リンパ腫または結節性硬化型のホジキンリンパ腫と重複し、区別が困難な場合があります。ALK陰性ALCLが後者のリンパ腫と区別できない場合は、他に特定できない末梢T細胞リンパ腫（PTL、NOS）として診断するのが最善です。ALK陰性ALCLの組織学は、さまざまな癌などの非T細胞系統の腫瘍と重複することもあります。あいまいな症例の鑑別診断は、腫瘍細胞で特定のマーカータンパク質の発現を調べることで役立つ場合があります。例えば、CD56、MUC1（上皮膜抗原の略でEMAとも呼ばれる）、クラステリンの発現とCD30の強い均一な発現は、PTL、NOSよりもALK陰性ALCLの診断を支持しますが、CD30の発現が変動し、T細胞受容体タンパク質が広範囲に発現している場合は、ALK陰性ALCLよりもPTCL-NOSの診断を支持します。特定の遺伝子異常の検出（次のセクションを参照）も、これらの疾患の区別に役立つ可能性があります。^[4]

ALK陰性ALCL腫瘍細胞は、キメラ遺伝子によって作られた産物を示します。30 %の症例でDUSP22 - IRF4（その多くは特定の部位で融合しており、DUSP22-FRA7Hと呼ばれます）、8%の症例でTP63 - TBL1XR1、まれにNFKB2 - ROS1、NCOR2 -ROS1、NFKB2 - TYK2、またはPABPC4 -TYK2です。また、症例の18%でJAK1および/またはSTAT3遺伝子の変異、症例の15%でMSC遺伝子^[22]、症例の15%でNOTCH1遺伝子の変異が見られます。約24%の症例でERBB4遺伝子が切断されています。^[4] DUSP22遺伝子の再配列はALK陰性ALCLの良好な転帰と関連しているのに対し、TP63遺伝子の配列はさまざまな癌において予後不良と関連することが多い。^[9] ALK陰性ALCL細胞は、症例の47％で過剰活性STAT3を過剰発現し、多くの症例でJAK1を過剰発現する。これらの遺伝子異常の多くは、ALK陰性ALCLの発症に寄与していると思われる。^[9]

ALK陰性ALCLのさまざまな治療法は、一般的にALK陽性ALCLに使用される治療法に準じます。しかし、ALK陰性の患者は、集中治療を必要とする進行期の病気で発症することが多いです。ALK陽性ALCLのセクションで概説されている積極的な治療が使用されますが、国際予後指数スコアが2を超えることで定義されるより良好な臨床指標と腫瘍組織の指標を持ち、初期治療後に完全寛解が得られた患者（特に66歳未満の患者）には、フォローアップの骨髄移植が推奨されます。^{[16]国際T細胞プロジェクトは、ALK陰性ALCLの患者220人の治療について報告しました。15人は支持療法のみを受け、168人は}アントラサイクリンを含む化学療法レジメンで治療され、31人はアントラサイクリンとエトポシドを含む化学療法レジメンで治療され、6人は他のレジメンで治療されました。 16人が高用量化学療法と自家幹細胞骨髄移植を受け、4人が放射線療法のみを受けた。支持療法以上の治療を受けた205人の患者のうち、全奏効率と完全奏効率はそれぞれ77%と63%だった。追跡期間中央値52か月後、無増悪生存期間と全生存期間の中央値はそれぞれ41か月と55か月だった。3年および5年の無増悪率はそれぞれ52%と43%、3年および5年の全生存率はそれぞれ60%と49%だった。アントラサイクリンおよびエトポシドの両方を含む化学療法治療は、アントラサイクリンを含むがエトポシドを含まない化学療法治療レジメン（3年および5年の全生存率はそれぞれ56%および44%）と比較して、優れた全生存率（3年および5年でそれぞれ76%および69%）と関連していた。後者の2種類の化学療法治療レジメンによる無増悪生存率には大きな差はなかった。^[23]

pcALCLは、リンパ腫様丘疹症、さまざまな境界性CD30陽性皮膚T細胞リンパ腫、[ ^9]および菌状息肉腫[16]を含む皮膚T細胞リンパ腫^[24]のカテゴリーの中で2番目に多いリンパ腫^{[ 16]}です。pcALCの診断時年齢の中央値は61歳です。この疾患は男性に多く、白人集団でより一般的であるようです。^[3] pcALCLの患者は通常、最初は皮膚に、または頻度ははるかに低いですが、リンパ節やさまざまな臓器に現れる赤い腫瘤で発症します。^[9]これらの腫瘤は結節または腫瘍であり、多くの場合潰瘍化し、直径2cmを超え、1つの部位に限局しています。ただし、症例の20%では複数の部位に発生します。長年にわたる追跡調査の結果、約10％の症例で皮膚病変として現れたpcALCLが皮膚外部位、主に局所リンパ節に進行することが分かりました。^[9]しかし、同じ長期間にわたって、約50％の症例で病変が部分的に退縮しますが、その後約40％の症例で再発します。^[3]

pcALCL病変は、大きな悪性T細胞またはヌル細胞（多くのT細胞受容体タンパク質を欠く細胞）を示し、退形成、多形性、腎臓型および馬型の核という「特徴的な」細胞特性を持つ。^[24]これらの病変は真皮に限定されることが多いが、周囲の皮下組織や表皮に広がることもある。まれに、発熱性変異体と呼ばれる病変は、多形核好中球に富む。腫瘍細胞は、CD30（症例の100％）、CD2（78％）、CD4（症例の54～90％）、細胞傷害性マーカータンパク質、および他のALCL、皮膚T細胞リンパ腫、および癌との区別に役立つさまざまな他のマーカータンパク質を強く発現している。これらの細胞は通常ALK陰性であるが、まれにALKを含む融合タンパク質を発現する。後者の症例はALK陽性ALCLと比較して比較的良性の経過をたどり、ALK陽性ALCLではなくpcALCLの変異体として治療される。^[24]

ALK陰性ALCLと同様に、pcALCLはDUSP22（症例の20～30％）およびTP63（症例の5％）遺伝子の染色体再編成と、MSC（すなわち、musculin）遺伝子の変異（症例の6％）を有する。^[9] 1993年から2019年の間に、オランダのレジストリでは319のpcALCL症例のうち6例（すなわち2％）でALKが発現していた。これらの症例のうち3例は、 ALK陽性ALCLで優勢なNPM1-ALKキメラ遺伝子によるものであり、残りの3例はTRAF1 -ALK、ATIC ^[25] -ALK、またはTPM3 -ALKキメラ遺伝子によるものであった。6人の患者全員が、 ALK遺伝子のエクソン20にあるALKのまったく同じブレークポイント部位を共有していた。^[24]

pcALCL患者のほとんどは孤立性病変を呈しており、根治的外科的切除および/または放射線療法で効果的に管理されており、このアプローチは局所性疾患に対する第一選択療法とみなされている。 ^[24]しかし、病変が広範囲に及んでいる患者および/または複数の組織に病変が及んでいる患者は、第一選択療法に対する反応が悪い。これらの患者および第一選択療法後に再発した患者は、さらなる治療が必要である。pcALCL患者65人を対象としたある研究では、外科的切除を受けた患者の95%が完全寛解に達したが、そのうち41%が22か月以内に再発し、外科手術と放射線療法を受けた患者の64%は55か月以内に再発した。^[3]この疾患の患者135人を対象とした別の研究では、39%が皮膚に限定された再発、15%が皮膚外病変を発症、9%が最終的にpcALCLで死亡した。^[24]難治性、再発性、および/または広範囲の疾患を持つ患者は、より積極的な治療が行われてきた。さまざまな研究で、13人の患者のうち10人が化学療法剤メトトレキサートによる治療に4週間以内に反応を示した。^[3] 16人の患者のうち10人は抗CD30モノクローナル抗体ブレンツキシマブ・ベルドチンによる治療で皮膚病変の完全寛解を得て、積極的化学療法CHOPレジメンによる治療53人の患者のうち48人は完全奏効を示した。しかし、これらの患者のほとんどは4ヶ月以内に再発を発症した。現在推奨されているように、ブレンツキシマブ・ベルドチンは広範囲の全身性疾患の治療に最初に使用され、ブレンツキシマブ・ベルドチンに反応しない患者の治療には、CHOPまたは類似のレジメンとの積極的併用化学療法ではなく単一の化学療法薬が使用され、積極的化学療法レジメンは広範囲のリンパ節および/または内臓疾患および他のレジメンが無効であった疾患の治療に使用される。また、これを裏付けるデータはほとんどないが、全身療法で進行した再発が多発した患者には同種骨髄移植を行う。治療の種類にかかわらず、再発は一般的である。pcALCLの5年無再発生存率は55％と推定されている。それでも、この疾患の10年全生存率は90％である。^[26]一般的に、脚の病変は予後不良の前兆となる。脚の病変の5年疾患特異的生存率は76％であるのに対し、他の部位の病変の5年疾患特異的生存率は96％である。皮膚病変のある患者では、局所リンパ節のみの病変は予後不良の前兆とはならないようである。^[24]

BIA-ALCLはシリコン充填型および生理食塩水充填型の乳房インプラントの合併症で、手術後9年^[27]から10年^{[1] （}中央値）で発症する。1997年に初めて報告された^[28]が、テクスチャ表面のインプラントを持つ人のBIA-ACLCの有病率は30,000人に1人と推定されており、最もリスクが高いのはポリウレタンコーティングのインプラントに関連するものであるのに対し、滑らかな表面のインプラントを持つ人やインプラントを全く持っていない人（別のタイプのALCLを持つ患者）ではそのリスクは70倍低い。これらの関係は、BIA-ACLCがテクスチャ表面のインプラントを持つ患者にのみではないにしても主に発症することを強く示唆している。しかし、すべてのケースにおいて、多くの研究者はBIA-ALCLが乳房インプラントの合併症として十分に認識されておらず、誤診され、十分に報告されていないのではないかと疑っている。^{[29] [27]} BIA-ALCL患者の3分の2は、患部の乳房の腫れ、不快感、および/または（まれに）痛みを呈する。これは、乳房インプラントの表面とその周囲に増殖した線維性被膜との間に蓄積した滲出液（すなわち液体）によって引き起こされる腫瘍塊および/または腫れの発達によるものである。滲出液には通常、白血球、腫瘍細胞、および高レベルのタンパク質が含まれている。^[27]乳房の腫れの他に、患者の30％には乳房腫瘤が、20％には脇の下または胸鎖骨周囲のリンパ節腫大が、および/または少数の症例ではより離れた組織の病変がみられる。まれに、患者は患部の乳房またはその周囲に皮膚の発疹または痒みを呈する。アナーバー病期分類システムを用いると、患者の83%がステージ1の局所性疾患を呈し、残りの10%、0%、7%の患者は、通常より進行性のステージII、III、またはIVとみなされる疾患を呈している。^[27]したがって、約17%の患者は、元の乳房インプラント部位から近くのリンパ節、カプセルの外側の領域、またはより遠位の組織に広がった、より進行性の疾患を呈している。^[4]

BIA-ALCL の患者のほとんどでは、患部の乳房にはインプラントの周囲に厚い被膜があり、被膜とインプラントの間には滲出液があります。腫瘍細胞は被膜と滲出液の中に存在し、通常はそれらに限定されています。被膜の組織学的検査では大きな未分化細胞が見られますが、ALCL の「特徴」をすべて備えた細胞は検出が難しい場合が多いです。これらの腫瘍細胞に加えて、被膜病変には、小型リンパ球、組織球、顆粒球(顆粒球のほとんどは好酸球) などのさまざまな非悪性細胞が含まれ、時には診断を困難にするほど過剰に含まれています。触知可能な腫瘤の組織学では、異なる病理像が示されます。腫瘍の腫瘤には、線維性および慢性炎症細胞の背景の中に豊富な細胞質と異常な形状の核を持つ大きな腫瘍細胞で構成される領域が点在する、壊死または線維性組織で構成される多結節領域があります。繰り返しになりますが、これらの腫瘤では、ALCL を特徴づける典型的な「特徴的な」細胞を見つけるのは難しいかもしれません。滲出液には、不規則な形の核、顕著な核小体、豊富な細胞質を持つ、均一に見え、凝集性のない大きな細胞が豊富に見られます。^[27]乳房インプラントの外側にある病変のあるリンパ節や組織の組織学的特徴と病理学的特徴は、ALK 陰性 ALCL で見られるものと区別がつきません。被膜、滲出液、組織内の腫瘍細胞は、CD30、CD4 (症例の 75～84%)、EMA (48～90%)、CD43 (86～95%)、CD45 (44～74%) を強く均一に発現し、症例のごく一部では、その他のさまざまなマーカー タンパク質も発現しています。これらの細胞は ALK を発現しておらず、T 細胞の特徴的な表面マーカー タンパク質を欠いていることがよくあります。これらのマーカーの状態を特定することで、病気の診断に役立ちます。^[4]

BIA-ALCLでは染色体転座、キメラ遺伝子、融合タンパク質は報告されていないが、この疾患の腫瘍細胞は、19番染色体のp腕の遺伝子コピーの増加と10番染色体と1番染色体のp腕の遺伝子コピーの減少を伴う遺伝子コピー数の変異を有することが報告されている^。[9] BIA-ALCLの腫瘍細胞は、症例の64％でSTAT3遺伝子の変異を示し、 JAK1、JAK3、DNMT3A、およびTP53遺伝子の変異の報告がある。^[4] BIA-ALCLの発症は、少なくとも部分的には、インプラントに対するT細胞誘発性、炎症性癌反応である可能性があるとしばしば示唆されている。 ^[30]

1) 多分野にわたる専門家による審査委員会、2)国立総合がんネットワーク、3) フランス国立がん研究所 (Agence Nationale de Sécurité du Médicament [ANSM]) ^[31]が推奨する BIA-ALCL の治療レジメンは非常に類似しており、一般的に使用されているため、ここで要約します。BIA-ALCLの病期分類は、インプラント、被膜、およびより広範囲に広がった疾患からの滲出液に限定された BIA-ALCL 患者を特定するために行われます。病期分類では、固形腫瘍の病期分類用に設計されたTMN システムを使用するのが望ましいです。これは、BIA-ALCL が他のリンパ腫などの液性腫瘍ではなく、固形腫瘍のように局所的に進行することを示唆する歴史的データに基づいています。BIA-ALCL 患者は、インプラント、被膜、および関連する腫瘤を外科的に切除します。インプラント、被膜全体、および腫瘤（切除マージンを陰性にしておく必要がある）の除去によって完全に切除された局所性疾患（例：TMNステージ1A～2A）の患者は、それ以上の治療は受けない。BIA-ALCL患者の約85％がこの治療レジメンを受ける資格があるはずである。切除不能な胸壁浸潤、所属リンパ節転移（例：TMNステージ2B～4）、または手術後の残存病変のある患者は、EPOCH、CHOP、またはCHOPプラスエトポシドなどの積極的な補助化学療法レジメンを受ける。^[4]あるいは、免疫療法薬のブレンツキシマブベドチンを初期治療として単独で、または全身性疾患を治療するための化学療法レジメンと組み合わせて使用​​する場合がある。^[30]より大規模な研究が必要であるが、症例報告では、ブレンツキシマブ ベドチンは外科的切除後または切除不能なBIA-ALCLの一次治療として、効果的な第一線の単剤療法となる可能性があることが示唆されている。 ^[30]切除不能な胸壁浸潤（NMNステージIIE）の症例では放射線療法が使用されている。評価された症例数は少ないものの、腫瘤のない患者の93％と腫瘤のある患者の72％が完全寛解を達成した。乳房に明確な腫瘤がある疾患の平均生存期間は12年であったが、乳房に明確な腫瘤がない患者では12年を超えており、研究期間中に到達しなかった。^[31]

• リンパ腫情報ネットワークからの未分化大細胞（Ki-1 / CD-30）リンパ腫に関する情報