ナビトクラックス

ナビトクラックス
名前
	推奨されるIUPAC名 4-(4-{[2-(4-クロロフェニル)-5,5-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル)-N- ( 4-{[(2 R )-4-(モルホリン-4-イル)-1-(フェニルスルファニル)ブタン-2-イル]アミノ}-3-(トリフルオロメタンスルホニル)ベンゼン-1-スルホニル)ベンズアミド
	その他の名前 ABT263; ABT-263
識別子
CAS番号	923564-51-6 ;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
チェビ	チェビ:131174;
ケムスパイダー	21864722;
パブケム CID	24978538;
ユニ	型番 ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID2042640;
	InChI InChI=1S/C47H55ClF3N5O6S3/c1-46(2)20-18-42(34-8-12-37(48)13-9-34)36(31-4) 6)32-55-22-24-56(25-23-55)39-14-10-35(11-15-39)45(57)53-65(60,61)41-16-17 -43(44(30-41)64(58,59)47(49,50)51)52-38(19-21-54-26-28-62-29-27-54)33-63 -40-6-4-3-5-7-40/h3-17,30,38,52H,18-29,31-33H2,1-2H3,(H,53,57)/t38-/m1/ s1 キー: JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N; InChI=1/C47H55ClF3N5O6S3/c1-46(2)20-18-42(34-8-12-37(48)13-9-34)36(31-46) )32-55-22-24-56(25-23-55)39-14-10-35(11-15-39)45(57)53-65(60,61)41-16-17 -43(44(30-41)64(58,59)47(49,50)51)52-38(19-21-54-26-28-62-29-27-54)33-63 -40-6-4-3-5-7-40/h3-17,30,38,52H,18-29,31-33H2,1-2H3,(H,53,57)/t38-/m1/ s1 キー: JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDBT;
	笑顔 CC1(CCC(=C(C1)CN2CCN(CC2)C3=CC=C(C=C3)C(=O)NS(=O)(=O)C4=CC(=C(C=C4)N[C@H](CCN5CCOCC5)CSC6=CC=CC=C6)S(=O)(=O)C(F)(F)F)C7=CC=C(C=C7)Cl)C;
プロパティ
化学式	C 47 H 55 Cl F 3 N 5 O 6 S 3
モル質量	974.61 グラムモル−1
薬理学
ATCコード	L01XX78 ( WHO )
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。インフォボックス参照

ナビトクラックス（旧称ABT-263）は、オバトクラックスと同様の作用を持つBcl-2阻害剤である、実験的な経口抗癌剤です。 [ 1 ] [ ²^]

作用機序

ナビトクラックスはBcl-2だけでなく、Bcl-X _LおよびBcl-wタンパク質も阻害します。^{[3]ナビトクラックスはBcl-XLを阻害するため、血小板寿命が短縮し、}血小板減少症を引き起こし、用量制限となります。^[^要出典^]

老化細胞に対する効果

動物実験では、ナビトクラックスは老化細胞にアポトーシスを誘導する老化細胞溶解剤であることがわかったが、非老化細胞には誘導しなかった。^[4]亜致死量の放射線を照射したマウスまたは通常年齢のマウスにABT263を経口投与すると、老化した骨髄造血幹細胞や老化した筋幹細胞などの老化細胞が減少した。この減少により、全身照射によって引き起こされる造血系の早期老化が緩和され、通常年齢のマウスの老化した造血幹細胞と筋幹細胞が若返った。^[5]

2018年9月19日、この薬を使ってマウスの老化グリア細胞を殺すという論文がネイチャー誌に掲載されました。この薬は、アルツハイマー病を模倣するように遺伝子操作されたマウスの記憶喪失を防ぐ効果がありました。^[6]

2024年、ABT-263は5日間の実験で高齢（24ヶ月）マウスの皮膚への局所適用としてテストされました。^[7]

臨床試験

ABT-263は2009年に研究されました。^[8] 2017年1月、ナビトクラックスは、国立がん研究所が後援する臨床試験で、トラメチニブと併用して固形腫瘍に対する併用療法として評価されました。^[9]この第Ib/II相試験では、RAS変異腫瘍の患者が登録され、用量漸増パートでトラメチニブとナビトクラックスの投与を受け、その後、複数の用量拡大コホートが続きました。

ESMO Congress 2023では、91人の患者（用量漸増パートの38人の患者を含む）の最終結果が報告されました。RP2Dでは、評価可能な患者49人中8人（16.3％）が部分奏効（PR）を示し、病勢制御率（DCR）は59.2％でした。婦人科がん患者32人のうち、客観的奏効率（ORR）は35.2％、病勢制御率（DCR）は85.7％でしたが、奏効期間（DOR）の中央値は8.2か月と中程度で、完全奏効は達成されませんでした。^[10]

この製品は現在アッヴィ社によって開発中です。ナビトクラックスは、進行性血液悪性腫瘍（小児および成人患者の両方）および卵巣癌、乳癌、肺癌を含む固形腫瘍において、単独療法^[11]^{[12]として、また化学療法（パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、イリノテカン）、オラパリブ}^[13 ] 、エルロチニブ [ ^14]、ベネトクラックス^[15]、リツキシマブ^[16]との併用療法として使用されています。

さらに、再発性/難治性骨髄線維症の成人患者を対象に、ナビトクラックスとルキソリチニブの併用と最善の治療法の有効性と安全性を評価する国際多施設共同、無作為化、非盲検、第3相試験が2020年8月31日に開始され、現在は募集を終了しています（NCT04468984）。

抗硬化剤

ナビトクラックスは癌とは直接関係がなく、強皮症の治療薬として、筋線維芽細胞のアポトーシスを誘導することで既存の線維症を軽減するようです。正確なメカニズムを解明し、研究を確認するには、さらなる研究が必要です。

参考文献

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