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標的共有結合阻害剤（TCI）または標的共有結合 薬は、標的タンパク質に結合して結合する合理的に設計された阻害剤です。これらの阻害剤は、化学反応性の低い結合形成官能基を有しており、標的タンパク質に結合した後、標的部位の近接する求核残基と急速に反応して結合を形成するように配置されています。[1]
共有結合型薬物の歴史的影響
過去100年間、共有結合型薬物は人間の健康に大きな影響を与え、製薬業界にとって非常に成功した薬物となってきました。[2]これらの阻害剤は標的タンパク質と反応して共有結合複合体を形成し、タンパク質は機能を失います。ペニシリン、オメプラゾール、クロピドグレル、アスピリンなど、これらの成功した薬物の大部分は、表現型スクリーニングにおける偶然の発見によって発見されました。[3]
しかし、スクリーニング手法の重要な変更や安全性への懸念から、製薬会社は共有結合型阻害剤を体系的に追求することに消極的になっている（Liebler & Guengerich、2005）。[4] [5]最近では、合理的薬物設計を用いて、標的共有結合型阻害剤と呼ばれる選択性の高い共有結合型阻害剤を作成することにかなりの注目が集まっている。[6]標的共有結合型薬物の最初の公開された例は、EGFRキナーゼに関するものであった。[7] [8]しかし、これは現在、他のキナーゼ[9] [6]や他のタンパク質ファミリーにまで広がっている。[10] [11]小分子とは別に、共有結合型プローブはペプチドやタンパク質からも生成されるようになっている。翻訳後化学修飾[12]を介して結合ペプチドまたはタンパク質に反応性基を組み込むか、非天然アミノ酸[13]として組み込むことにより、近接誘導反応を介して標的タンパク質を特異的に結合させることができる。
共有結合型薬剤の利点
効力
共有結合は、非常に高い効力とリガンド効率をもたらす可能性があり、不可逆的な共有結合相互作用の場合は、本質的に無限ですらあります。共有結合により、低分子量の化合物で高い効力が日常的に達成され、小さなサイズに関連するすべての有益な薬理学的特性が得られます。[14] [15]
選択性
共有結合阻害剤は、タンパク質ファミリー全体でユニークまたは稀な求核剤を標的とするように設計することができます。 [7] [6] [9] [16]これにより、他のほとんどのファミリーメンバーと共有結合の形成が起こらないことが保証されます。このアプローチは、阻害剤がそのようなタンパク質の活性部位に一時的に結合する可能性があるにもかかわらず、適切な位置に標的の求核残基がない場合、阻害剤はそれらを共有結合で標識しないため、密接に関連するタンパク質に対して高い選択性をもたらすことができます。
薬力学
共有結合による不可逆的な阻害後の薬理活性の回復には、標的タンパク質の再合成が必要である。これは、投与量と投与頻度が薬理効果の程度と持続期間に関係する薬物の薬力学にとって重要かつ潜在的に有利な結果をもたらす。[17]
組み込みバイオマーカー
共有結合型阻害剤は標的への関与を評価するために使用することができ、前臨床および臨床で薬物の投与量と有効性または毒性との関係を評価するために使用されることがある。[17] このアプローチは、関節炎の動物モデルにおける投与量と有効性、および健康なボランティアの臨床試験における標的占有率との関係を理解するために、前臨床および臨床で共有結合型Btk阻害剤に使用された。[18]
共有結合型薬物の設計
共有結合性薬物の設計には、非共有結合親和性（K iに反映される）と求電子性弾頭の反応性（k 2に反映される）の両方を慎重に最適化する必要があります。
TCI の初期設計には、3 つの重要なステップがあります。まず、バイオインフォマティクス分析を使用して、薬物ターゲットの機能的に関連する結合部位の内部またはその近くにあるが、そのタンパク質ファミリーではまれな求核性アミノ酸 (システインなど) を特定します。次に、結合モードがわかっている可逆的阻害剤を特定します。最後に、構造ベースの計算方法を使用して、求電子機能を持ち、ターゲットタンパク質の求核性アミノ酸と特異的に反応するように配置した修飾リガンドの設計を導きます。[1]
標的共有結合型光異性化リガンド（光スイッチ）は、受容体タンパク質の活性を光で遠隔的かつ可逆的に制御するために開発されました。これらは、網膜への視覚入力[19]とグルタミン酸受容体を介した蝸牛への聴覚入力[20]を回復するための分子補綴物として使用されています。リガンド結合は、親和性標識機構を介して特定のリジン残基を標的としています。
タンパク質の共有結合修飾に伴う毒性リスク
毒性の懸念から、現代の創薬プログラムでは共有結合型阻害剤の検討に消極的でした。[5]重要な要因は、可逆的な薬物の代謝活性化によって引き起こされると考えられているいくつかの注目度の高い薬物の薬物毒性でした。[5]たとえば、高用量のアセトアミノフェンは、反応性代謝物 N-アセチル-p-ベンゾキノンイミンの形成につながる可能性があります。また、弱い求電子剤を含むベータラクタム系抗生物質などの共有結合型阻害剤は、一部の患者に特異体質毒性 (IDT) を引き起こす可能性があります。承認されている多くの共有結合型阻害剤は、特異体質毒性が観察されることなく数十年にわたって安全に使用されてきたことが指摘されています。また、IDT は共有結合型の作用機序を持つタンパク質に限定されないことも指摘されています。[21] 最近の分析では、投与する薬物の用量を減らすことで特異体質毒性のリスクを軽減できる可能性があることが指摘されています。 1日10mg未満の投与量では、薬物の作用機序にかかわらず、IDTにつながることはほとんどありません。[22]
臨床開発中のTCI
ほとんどの製薬会社が共有結合型阻害剤の発見にあまり注意を払っていないように見えるにもかかわらず、承認されたり、臨床開発の後期段階に進んでいる共有結合型薬剤の例がいくつかあります。
KRASと肺がん、大腸がん
アムジェン社のAMG 510は、最近第I相臨床試験を終了したKRAS p.G12C共有結合阻害剤です。 [23]この薬剤は、評価可能なKRAS G12C変異非小細胞肺がん患者の半数で部分奏効を誘発し、評価可能な大腸がん（または虫垂がん）患者のほとんどで病状の安定をもたらしました。
EGFRと肺がん
第二世代のEGFR阻害剤アファチニブとモボセルチニブはEGFR誘導性肺癌の治療薬として承認されており、ダコミチニブは臨床試験後期段階にある。第三世代のEGFR阻害剤は腫瘍に特異的な変異EGFRを標的とするが、野生型EGFRに対して選択的であり、より広い治療指数につながると期待されている。[24]
ErbBファミリーと乳がん
汎ErbB阻害剤ネラチニブは、トラスツズマブベースの治療後の早期HER2過剰発現/増幅乳がんの成人患者の長期補助療法として、2017年に米国で承認され、2018年にEUで承認されました。 [25] [26]
Btkと白血病
ブルトン型チロシンキナーゼの共有結合型阻害剤であるイブルチニブは、慢性リンパ性白血病、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、マントル細胞リンパ腫の治療薬として承認されています。
SARS-CoV-2プロテアーゼとCOVID-19
パクスロビドは、 3CLpro（Mpro）酵素の共有結合阻害剤です。重篤なCOVID-19疾患に進行しておらず、直ちに入院を必要としない SARS-CoV-2感染患者の早期治療を目的とした第3相試験が進行中です。
参考文献
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズの標的共有結合阻害剤に関連するメディア- 共有結合薬は周辺分野から流行の取り組みへ、化学工学ニュース、2020年11月9日