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PARP 阻害剤は、ポリ ADP リボースポリメラーゼ(PARP) 酵素の薬理学的 阻害剤のグループです。
これらは遺伝性癌の治療を含む複数の適応症のために開発されている。[1]いくつかの形態の癌は通常の細胞よりもPARPに依存しているため、PARP（PARP1、PARP2など）は癌治療の魅力的な標的となっている。[2] [3] [4] [5] PARP阻害剤は、主に従来の治療にオラパリブを追加することで証明されているように、再発性プラチナ感受性卵巣癌の女性における無増悪生存率を改善するようである。[6]
PARP阻害剤は、癌治療での使用に加えて、脳卒中や心筋梗塞などの急性の生命を脅かす疾患や、長期の神経変性疾患の治療薬としての可能性も考えられています。[7]
医療用途
販売承認済み
- オラパリブ: 2014 年 12 月、EMAと米国 FDA は、以前に 3 種類以上の化学療法を受けた生殖細胞系列BRCA 変異 (gBRCAm) 進行卵巣がん患者に対する単剤療法 (1 日 2 回 400 mg の服用)としてオラパリブを承認しました。
- ルカパリブ：2016年12月19日、米国FDAは、以前に治療されたBRCA変異卵巣がんに対して迅速承認を与えました。 [8] 2018年4月にFDAの承認を受けました。
- ニラパリブ：2017年3月に米国FDAにより上皮性卵巣がん、卵管がん、原発性腹膜がんの治療薬として承認された。[9] [10] PARP1およびPARP2の阻害剤。[11]
- タラゾパリブは、2018年に米国FDAにより生殖細胞系列BRCA変異を伴う乳がんの治療薬として承認されました。[12]
放射線治療との併用
放射線療法の主な機能は、DNA鎖切断を引き起こし、重度のDNA損傷を引き起こし、細胞死に導くことです。放射線療法は標的細胞を100%死滅させる可能性がありますが、そのために必要な線量は健康な組織に許容できない副作用を引き起こします。したがって、放射線療法は、一定の放射線被曝レベルまでしか実施できません。放射線療法とPARP阻害剤を組み合わせると、BRCA1/BRCA2変異を持つ腫瘍組織で放射線療法によって生成された一本鎖切断から二本鎖切断の形成につながるため、有望です。したがって、この組み合わせにより、同じ放射線量でより強力な治療、またはより低い放射線量で同様に強力な治療が可能になります。[13]
作用機序
DNAは細胞周期ごとに何千回も損傷を受け、その損傷は癌細胞も含めて修復されなければなりません。修復されなければ、細胞は損傷のために死滅する可能性があります。[14] 化学療法と放射線療法は、高レベルのDNA損傷を誘発することで癌細胞を殺そうとします。PARP1 DNA修復を阻害することで、これらの治療法の効果を高めることができます。[15]
BRCA1、BRCA2、PALB2 [16]は、エラーのない相同組換え修復（HRR）経路による二本鎖DNA切断の修復に重要なタンパク質です。これらのタンパク質のいずれかの遺伝子が変異すると、DNA修復にエラーが生じ、最終的には乳がんを引き起こす可能性があります。これらの遺伝子の変異は、卵巣がん、子宮内膜がん、膵臓がん、前立腺がんを引き起こすこともあります。[17]一度に十分なダメージを受けると、変化した遺伝子が細胞死を引き起こす可能性があります。
PARP1 は、一本鎖切断 (DNA の「切れ目」) を修復するのに重要なタンパク質です。このような切れ目が修復されずに DNA が複製されるまで (細胞分裂の前に必ず) 残ると、複製自体が二本鎖切断を引き起こす可能性があります。[18] PARP (細胞核に存在) の主な機能は、代謝、化学、または放射線誘発性の一本鎖 DNA 切断 (SSB) を検出し、SSB 修復に使用される酵素機構にシグナルを送ることで、SSB に対する即時の細胞応答を開始することです。相同組換え DNA 修復がすでに欠如している癌細胞(BRCA1、BRCA2、または PALP2 の変異による) は、代替バックアップ修復経路の重要な構成要素である PARP の標的阻害に敏感です。[17] 相同組換え欠損バイオマーカーを持つ癌患者を特定すると、PARP 阻害剤療法の恩恵を受ける可能性が高い患者が示されます。[17]
PARP1を阻害する薬剤は、このようにして複数の二重鎖切断を引き起こし、BRCA1、BRCA2、またはPALB2 [16]変異を伴う腫瘍では、これらの二重鎖切断は効率的に修復できず、細胞の死につながります。癌細胞ほど頻繁にDNAを複製せず、変異したBRCA1またはBRCA2を欠く正常細胞でも、相同修復が機能しているため、PARPの阻害を生き延びることができます。[19]
PARP阻害剤は、PARPタンパク質の触媒作用を阻害するだけでなく、DNA上のPARPタンパク質を捕捉します。[20]これにより複製が妨げられ、非癌細胞よりも速く増殖する癌細胞で優先的に細胞死を引き起こします。
腫瘍抑制因子PTENを欠損する癌細胞の中には、重要な相同組換え成分であるRad51のダウンレギュレーションのためPARP阻害剤に感受性を示すものがあるが、他のデータではPTENがRad51を制御しない可能性を示唆している。[3] [21]そのためPARP阻害剤は多くのPTEN欠損腫瘍[4]（例えば、一部の悪性前立腺癌） に対して有効である可能性がある。
酸素が少ない癌細胞（例えば、急速に増殖する腫瘍）はPARP阻害剤に敏感である。[22]
PARP-1の過剰な活性は、過剰な炎症による脳卒中、心筋梗塞、神経変性、その他の多くの疾患の発症を悪化させる可能性がある。したがって、PARP-1阻害による炎症の軽減は、これらの症状を緩和することができる。[23]オラパリブ などのPARP阻害剤は、実験条件下では、心房細動やその他のDNA損傷に関連する心血管疾患を抑制するのに有益であると思われる。[24]
研究
臨床試験の例
フェーズIIIを開始しました:
- タラゾパリブは進行性血液悪性腫瘍および進行性または再発性固形腫瘍に対する臨床試験を経て開発されました。[25] 2013年には転移性生殖細胞系列BRCA変異乳がんに対する第III相試験を開始しました。[26]
- ベリパリブは2014年6月に進行卵巣がん、トリプルネガティブ乳がん、非小細胞肺がん（NSCLC）を対象とした第III相試験で承認された。[27]
- パミパリブ（BGB-290） 卵巣がん治療薬。2018年5月に最初の患者が登録されました。[28] PARP1およびPARP2阻害剤です。[29] [30]
フェーズ II を開始しました:
- オラパリブ（アストラゼネカ社が開発）は乳がん、卵巣がん、大腸がんの治療薬です。[31] [32]
- 進行性前立腺癌に対するオラパリブTOPARP-A試験（2015年4月21日発表）。[33]
- 転移性乳がんおよび卵巣がんに対するルカパリブ。
- 転移性黒色腫に対するベリパリブ。
- CEP 9722 [34]非小細胞肺癌（NSCLC）[35]
- E7016（エーザイが開発）：悪性黒色腫を対象に第II相試験を実施した。[27]
現在販売中止:
- イニパリブ（BSI 201、サノフィ社が開発）は、2012年に真のPARP阻害剤ではないと判断され[36] [37]、トリプルネガティブ乳がんの治験に失敗しました。[35] 2013年にサノフィ社は、イニパリブが第III相試験で扁平上皮細胞肺がん患者に効果がないと発表したため、同社はかつて有望視されていたこの化合物の研究を中止しました。[38] [39]
実験的:
- 3-アミノベンザミド、典型的なPARP阻害剤。[40]
PARP阻害剤耐性に関する研究
PARP 阻害剤は臨床的に成功しているものの、その有効性は耐性の発現によって制限される。そのため、耐性の克服は PARP 阻害剤研究分野における主要な焦点となり、耐性メカニズムに関する包括的な研究が促進されている。現在、最も一般的な耐性メカニズムとして、復帰駆動型 HR 修復が確立されている。復帰駆動型 HR 修復は、BRCA1、BRCA2、またはその他の HR 関連因子内の二次変異イベントの結果であり、タンパク質機能を回復させ、したがって HR の能力を回復させる。復帰イベントがなくても HR を再構築できる。たとえば、末端保護の喪失 (例: 53BP1 の喪失) は HR を回復させることが示されている。その他の耐性メカニズムには、薬物排出の強化、DNA 複製フォーク保護の回復、PARP1 の変異、PARG ダウンレギュレーションなどがある。[41]
参照
参考文献
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、 PARP 阻害剤に関連するメディアがあります。
- PARP阻害剤情報サイト
- PARP構造