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| 臨床データ | |
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| 商号 | タイケルブ、タイバーブ、その他 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a607055 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 変動あり、食事により増加 |
| タンパク質結合 | >99% |
| 代謝 | 肝臓、主にCYP3Aを介した（2C19および2C8の関与は少ない） |
| 消失半減期 | 24時間（反復投与）、14.2時間（単回投与） |
| 排泄 | ほとんどが糞便 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 29 H 26 Cl F N 4 O 4 S |
| モル質量 | 581.06 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
ラパチニブ（INN）は、ラパチニブジトシル酸塩（USAN）（ノバルティス社が販売する商品名タイケルブおよびタイバーブ）の形で使用される、乳がんおよびその他の固形腫瘍に対する経口活性薬です。[3]これは、 HER2/neuおよび上皮成長因子受容体（EGFR）経路を遮断する二重チロシンキナーゼ阻害剤です。 [4]これは、HER2陽性乳がんの併用療法に使用されます。これは、腫瘍がHER2（ErbB2）を過剰発現している進行性または転移性乳がんの患者の治療に使用されます。[5]
状態
2007年3月、米国食品医薬品局（FDA）は、すでにカペシタビン（ゼローダ）を使用している乳がん患者に対する併用療法としてラパチニブを承認した。 [4] [5] 2010年1月、タイケルブは、HER2受容体を過剰発現し、ホルモン療法（レトロゾールとの併用）が適応となるホルモン受容体陽性転移性乳がんの閉経後女性の治療薬として迅速承認を受けた。[5]
製薬会社グラクソ・スミスクライン（GSK）は、この薬をタイケルブ（主に米国）およびタイバーブ（主に欧州とロシア）という商標名で販売している。[6]この薬は現在、米国、[4] [6]オーストラリア、[4]バーレーン、[4]クウェート、[4]ベネズエラ、[4]ブラジル、 [7]ニュージーランド、[7]韓国、[7]スイス、[6]日本、ヨルダン、欧州連合、レバノン、インド、パキスタンで販売および臨床使用が承認されている。[6]
2013年8月、インドの知的財産上訴委員会は、派生薬としての地位を理由にグラクソのタイケルブの特許を取り消したが、同時にラパチニブに付与された元の特許は支持した。[8]
ラパチニブジトシル酸塩という薬剤は、天然由来または天然物に触発された基質であるS/NM（天然物に対する競合阻害を示す合成化合物）に分類されます。[9]
作用機序
生化学
ラパチニブは、 2つのがん遺伝子、EGFR（上皮成長因子受容体）とHER2/neu（ヒトEGFRタイプ2）に関連するチロシンキナーゼ活性を阻害します。[ 10 ] HER2 /neuの過剰発現は、女性の特定の種類の高リスク乳がんの原因となる可能性があります。[4]
ソラフェニブと同様に、ラパチニブは腫瘍を引き起こす乳がん幹細胞を減少させることが示されているタンパク質キナーゼ阻害剤です。[11]
ラパチニブは、EGFR/HER2タンパク質キナーゼ ドメインのATP結合ポケットに結合して受容体シグナル伝達を阻害し、自己リン酸化とそれに続くシグナル機構の活性化を阻害する（受容体チロシンキナーゼ#シグナル伝達を参照）。[12]
臨床応用
乳癌
ラパチニブは、未治療の ER+/EGFR+/HER2+ 乳がん患者、およびアントラサイクリン、タキサン系薬剤、トラスツズマブ（ハーセプチン）などの他の化学療法剤による以前の治療後に進行した HER2 陽性進行乳がんの患者の女性乳がん治療薬として使用されます。
2006年にGSKが支援し、以前にこれらの薬剤（アントラサイクリン、タキサン、トラスツズマブ）で治療されていた女性乳がん患者を対象に行われたランダム化臨床試験では、ラパチニブをカペシタビンと併用すると、カペシタビン単独のレジメンと比較して、がんのさらなる増殖が遅れることが実証されました。この研究では、病気の進行リスクが51％低下し、併用療法によって毒性副作用が増加することはなかったことも報告されています。[13]この研究の結果、ラパチニブのやや複雑でかなり具体的な初期適応症が生まれ、アントラサイクリン、タキサン、トラスツズマブによる化学療法後にがんが進行した女性のHER2陽性乳がんに対して、カペシタビンとの併用でのみラパチニブを 使用するという適応症が生まれました。
初期の臨床試験では、高用量の間欠的ラパチニブは、 HER2過剰発現乳がんの治療において、毒性を管理しながらより優れた有効性を示す可能性があることが示唆されている。 [14]
副作用
多くの低分子チロシンキナーゼ阻害剤と同様に、ラパチニブは忍容性が高いと考えられています。報告されている最も一般的な副作用は、下痢、疲労、吐き気、発疹です。[4] [15]注目すべきことに、ラパチニブ関連の発疹は転帰の改善と関連しています。[16]臨床試験では、肝酵素の上昇が報告されています。ラパチニブジトシル酸塩の使用によりQT延長が観察されていますが、トルサード・ド・ポアントの報告はありません。低カリウム血症、低マグネシウム血症、先天性QT延長症候群の患者、またはQT延長を引き起こすことが知られている薬剤を併用している患者には注意が必要です。カペシタビンとの併用では、可逆的な左室機能低下がよく見られます（2％）。[17]
胃がんの進行中の試験
2013年に進行HER2陽性胃がんに対する化学療法との併用でラパチニブを評価するために設計された第III相試験は、化学療法単独と比較した全生存期間（OS）の改善という主要評価項目を達成できませんでした。この試験では新たな安全性シグナルは発見されませんでしたが、ラパチニブと化学療法の併用群の患者のOSの中央値は12.2か月であったのに対し、プラセボと化学療法の併用群の患者では10.5か月でした。ランダム化二重盲検試験の副次的評価項目は、無増悪生存期間（PFS）、奏効率、および奏効期間でした。治験中の併用化学療法群のPFSの中央値は6か月、奏効率は53%、奏効期間は7.3か月であったのに対し、化学療法単独群の患者ではPFSの中央値は5.4か月、奏効率は39%、奏効期間は5.6か月でした。下痢、嘔吐、貧血、脱水、吐き気は、治験中の併用化学療法群の患者の2％以上に報告された重篤な有害事象（SAE）であり、嘔吐は化学療法群で確認された最も一般的なSAEであった。[18]
参考文献
- ^ 「FDA提供のブラックボックス警告付き全医薬品リスト（全結果のダウンロードとクエリの表示リンクを使用してください。）」nctr-crs.fda.gov . FDA . 2023年10月22日閲覧。
- ^ 「Tyverb EPAR」。欧州医薬品庁（EMA） 2008年6月10日。 2024年10月12日閲覧。
- ^ Burris HA (2004). 「乳がん治療におけるデュアルキナーゼ阻害：EGFR/ErbB-2阻害剤ラパチニブの初期経験」. The Oncologist . 9 (Suppl 3): 10–15. doi :10.1634/theoncologist.9-suppl_3-10. PMID 15163842. S2CID 38907784.
- ^ abcdefghi Higa GM、Abraham J (2007 年 9 月)。「乳がん治療におけるラパチニブ」。抗がん療法の専門家レビュー。7 (9): 1183–1192。doi : 10.1586 /14737140.7.9.1183。PMID 17892419。S2CID 36837880 。
- ^ abc 「乳がん治療薬が新たな適応症で承認」。Women 's Health 6 (2)。Cancer.gov: 173。2010年3月。doi : 10.2217/ whe.10.11。PMID 20187722 。
- ^ abcd 「グラクソ・スミスクライン、ErbB2陽性乳がんに対する初の経口標的療法であるTyverb（ラパチニブ）の販売認可をEUで取得」（プレスリリース）。グラクソ・スミスクライン。2008年6月12日。2008年6月15日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2008年6月21日閲覧。
- ^ abc 「グラクソ・スミスクライン、2007年米国臨床腫瘍学会（ASCO）年次総会でタイケルブ（ラパチニブ）に関する新たな肯定的なデータを報告」（プレスリリース）。メディカル・ニュース・トゥデイ。2007年6月4日。2010年4月13日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2008年12月2日閲覧。2008年12月2日閲覧。
- ^ Kulkarni K (2013年8月2日). 「インド、大手製薬会社に打撃、GSKのがん治療薬の特許を取り消す」ロイター. インド、ムンバイ. 2013年8月2日閲覧。
- ^ Cragg GM、Grothaus PG、Newman DJ (2009 年 7 月)。「天然物質が 新しい抗がん剤の開発に与える影響」。Chemical Reviews。109 ( 7): 3012–43。doi : 10.1021/cr900019j。PMID 19422222 。
- ^ Wood ER、Truesdale AT、McDonald OB、Yuan D、Hassell A、Dickerson SH、他 (2004 年 9 月)。「GW572016 (ラパチニブ) に結合する上皮成長因子受容体のユニークな構造: タンパク質の立体配座、阻害剤のオフレート、および腫瘍細胞における受容体活性の関係」。Cancer Research。64 ( 18 ) : 6652–6659。doi : 10.1158 /0008-5472.CAN-04-1168。PMID 15374980。
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- ^ Nelson MH、Dolder CR (2006 年 2 月)。 「ラパチニブ: 固形腫瘍に効果のある新しいデュアルチロシンキナーゼ阻害剤」。The Annals of Pharmacotherapy。40 ( 2): 261–269。doi : 10.1345 /aph.1G387。PMID 16418322。S2CID 21622641。
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- ^ 「Tykerb/Tyverb 胃がんフェーズ III 試験、主要評価項目を達成できず」。2015 年 1 月 10 日時点のオリジナルよりアーカイブ。
外部リンク
- 「ラパチニブジトシル酸塩」。NCI 薬物辞書。国立癌研究所。
- 「ラパチニブジトシル酸塩」国立がん研究所2007 年 3 月 16 日。
