一塩基多型

遺伝学とバイオインフォマティクスにおいて、一塩基多型（SNP / s n ɪ p /、複数形はSNPs / s n ɪ p s /）は、ゲノム内の特定の位置にある生殖細胞系列の単一ヌクレオチドの置換である。特定の定義では、置換が集団の十分に大きな割合（たとえば1％以上）に存在することが必要であるが、^[1]多くの出版物^{[2] [3] [4]}では、そのような頻度の閾値は適用されていない。

例えば、参照ゲノムの特定の位置に存在するGヌクレオチドは、少数の個人ではAに置き換えられることがあります。このSNPの2つの可能なヌクレオチド変異（GまたはA）は対立遺伝子と呼ばれます。^[5]

SNPは、人口全体にわたるさまざまな疾患に対する感受性の違いを説明するのに役立ちます。たとえば、CFH遺伝子の一般的なSNPは、加齢性黄斑変性のリスク増加と関連しています。^[6]病気の重症度や治療への反応の違いも、SNPによって引き起こされる遺伝的変異の現れである可能性があります。たとえば、APOE遺伝子の2つの一般的なSNP、rs429358とrs7412は、アルツハイマー病の発症リスクと発症年齢が異なる3つの主要なAPO-Eアレルにつながります。 ^[7]

対立遺伝子頻度が 1% 未満の一塩基置換は、一塩基変異 (SNV)と呼ばれることもあります。^[8]「変異」は、DNA 配列中の一塩基の変化を表す一般的な用語としても使用され、^{[9]一般的な SNP と、}生殖細胞系または体細胞系のまれな変異の両方を含みます。^{[10] [11]そのため、SNV という用語は、がん細胞に見られる}点突然変異を指すために使用されています。^{[12]また、ウイルスを検出するための}PCRプライマーの設計など、ウイルス RNA または DNA サンプルに SNV が含まれている可能性がある分子診断アプリケーションでは、DNA 変異も一般的に考慮する必要があります。^[要出典]ただし、この命名法では恣意的な区別 (対立遺伝子頻度が 1% など) が使用されており、すべての分野で一貫して使用されていません。その結果生じた不一致により、2 つのサンプル間の DNA 配列の違いを命名するためのより一貫したフレームワークを求める声が高まっています。^{[13] [14]}

一塩基多型は、遺伝子のコード配列、遺伝子の非コード領域、または遺伝子間領域（遺伝子間の領域）に発生する可能性がある。コード配列内のSNPは、遺伝コードの縮重により、生成されるタンパク質のアミノ酸配列を必ずしも変化させるわけではない。^[15]

コード領域内のSNPには、同義SNPと非同義SNPの2種類があります。同義SNPはタンパク質配列に影響を与えませんが、非同義SNPはタンパク質のアミノ酸配列を変えます。^[16]

• 非コード領域のSNPは、がんのリスクを高める可能性があり^[17]、mRNAの構造と疾患感受性に影響を及ぼす可能性があります。^{[18]非コードSNPは、} eQTL （発現量的形質遺伝子座）として、遺伝子の発現レベルを変化させることもできます。
• コード領域内のSNP :
  • 同義置換は定義上、タンパク質中のアミノ酸の変化をもたらさないが、それでも他の方法でその機能に影響を与える可能性がある。一例として、細胞から薬剤を排出する細胞膜ポンプをコードする多剤耐性遺伝子1（MDR1）の一見サイレントな変異が挙げられるが、これは翻訳を遅くし、ペプチド鎖が異常な構造に折り畳まれることを可能にし、変異ポンプの機能低下を引き起こす可能性がある（例えばMDR1タンパク質では、C1236T多型はポリペプチドのアミノ酸位置412のGGCコドンをGGTに変更し（両方ともグリシンをコード）、C3435T多型は位置1145のATCをATTに変更する（両方ともイソロイシンをコード））。^[19]
  • 非同義置換:
    • ミスセンス- 塩基の単一変化がタンパク質のアミノ酸の変化と機能不全を引き起こし、病気につながります（例：LMNA遺伝子のc1580G>T SNP - DNA配列（CGTコドン）の位置1580（nt）によりグアニンがチミンに置き換えられ、DNA配列にCTTコドンが生成され、タンパク質レベルで位置527のアルギニンがロイシンに置き換えられます。[ 20 ]表現^型レベルでは、これは重複した下顎骨離開性骨異形成症と早老症として現れます）
    • ナンセンス- DNA配列中の点突然変異により、未熟な終止コドン、または転写されたmRNA中のナンセンスコドンが生じ、切断された不完全な、通常は機能しないタンパク質産物が生じる（例：嚢胞性線維症は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御遺伝子のG542X変異によって引き起こされる）。^[21]

タンパク質コード領域にない SNP は、遺伝子スプライシング、転写因子の結合、メッセンジャー RNA の分解、または非コード RNA の配列に影響を及ぼす可能性があります。このタイプの SNP によって影響を受ける遺伝子発現は eSNP (発現 SNP) と呼ばれ、遺伝子の上流または下流にある可能性があります。

世界中の人口のヒトゲノム全体で6億以上のSNPが特定されています。^[22]典型的なゲノムは、参照ヒトゲノムと400万から500万のサイトで異なり、そのほとんど（99.9％以上）はSNPと短いインデルで構成されています。^[23]

SNPのゲノム分布は均一ではありません。SNPはコーディング領域よりも非コーディング領域で頻繁に発生します。一般的に、自然選択が作用して、最も好ましい遺伝的適応を構成するSNPの対立遺伝子を「固定」（他の変異を排除）する場所です。^[24]遺伝子組み換えや突然変異率などの他の要因もSNP密度を決定します。^[25]

SNP密度はマイクロサテライトの存在によって予測できる。特にATマイクロサテライトはSNP密度の強力な予測因子であり、長い(AT)(n)リピート領域はSNP密度が著しく低下しGC含量が低い領域に見られる傾向がある。^[26]

人間の集団には多様性があるため、ある地理的または民族的グループで一般的な SNP 対立遺伝子が、別のグループでは非常にまれである可能性があります。ただし、この変異パターンは比較的まれです。ヒトゲノム多様性プロジェクトは、6,730 万の SNP の世界規模のサンプルで、「特定の大陸または主要地域に固定されているような独自の変異体は見つかりませんでした。アフリカ、アメリカ、オセアニアでは、70% 以上 (50% 以上では数千) の変異体が最も高い頻度で見られます。対照的に、ヨーロッパ、東アジア、中東、中央アジア、南アジアに固有の最も高い頻度の変異体は、わずか 10 ～ 30% です。」^[27]

集団内では、SNPにはマイナーアレル頻度（特定の集団で観察される遺伝子座における最も低いアレル頻度）が割り当てられることがあります。 ^[28]これは、一塩基多型の2つのアレル頻度のうちの低い方です。

この知識により、科学者たちはあまり研究されていない種の集団構造を解析する新しい方法を開発しました。^{[29] [30] [31]}プーリング技術を使用することで、解析コストが大幅に削減されます。^[要出典]これらの技術は、集団内のすべての個体を個別に配列決定するのではなく、プールされたサンプル内の集団を配列決定することに基づいています。新しいバイオインフォマティクスツールを使用すると、集団全体の対立遺伝子頻度を観察することにより、集団構造、遺伝子流動、遺伝子移動を調査できる可能性があります。これらのプロトコルを使用すると、SNPの利点をマイクロサテライトマーカーと組み合わせることができます。^{[32] [33]}ただし、連鎖不平衡や接合性情報など、プロセスで失われる情報があります。

• 関連研究は、遺伝子変異が疾患や形質と関連しているかどうかを判断することができます。^[34]
• タグ SNP は、連鎖不平衡度(2 つ以上の遺伝子座における対立遺伝子の非ランダムな関連)が高いゲノム領域における代表的な一塩基多型です。タグ SNP は、ゲノム全体にわたる数十万の SNP の遺伝子型を決定する全ゲノム SNP 関連研究に役立ちます。
• ハプロタイプマッピング: 対立遺伝子または DNA 配列のセットをクラスター化して、単一の SNP で多数の連結された SNP を識別できるようにします。
• 連鎖不平衡（LD）は集団遺伝学で使用される用語で、必ずしも同じ染色体上にあるとは限らない、2つ以上の遺伝子座における対立遺伝子の非ランダムな関連性を示します。これは、ゲノム内で互いに近接しているSNP対立遺伝子またはDNA配列が一緒に継承される傾向があるという現象を指します。LDは、2つのパラメータ（集団階層化などの他の要因の中でも特に）によって影響を受ける可能性があります。1）SNP間の距離[距離が大きいほど、LDは低くなります]。2）組換え率[組換え率が低いほど、LDは高くなります]。^[35]
• 遺伝疫学ではSNPは感染クラスターを推定するために使用される。^[36]

人間のDNA配列の変異は、人間が病気を発症する方法や、病原体、化学物質、薬物、ワクチン、その他の物質に反応する方法に影響を与える可能性があります。SNPは個別化医療にとっても重要です。^[37]例としては、以下に概説するように、生物医学研究、法医学、薬理遺伝学、および疾患の原因などがあります。

臨床研究におけるSNPの主な貢献の1つは、ゲノムワイド関連研究（GWAS）です。^[38]ゲノムワイドな遺伝子データは、SNPアレイや全ゲノム配列決定など、複数の技術によって生成できます。GWASは、疾患または臨床表現型や形質に関連するSNPを特定するために一般的に使用されています。GWASはゲノムワイドな評価であるため、すべての可能性のある関連性を検出するために十分な統計的検出力を得るには、大規模なサンプルサイトが必要です。一部のSNPは、疾患または臨床表現型や形質に比較的小さな影響を及ぼします。研究の検出力を推定するには、優性、劣性、または相加効果など、疾患の遺伝モデルを考慮する必要があります。遺伝的異質性のため、GWAS分析は人種に合わせて調整する必要があります。

候補遺伝子関連研究は、ハイスループットのジェノタイピングやシーケンシング技術が発明される前の遺伝子研究でよく使用されていました。^[39]候補遺伝子関連研究は、限られた数の事前に指定されたSNPと疾患または臨床表現型や形質との関連を調査することです。したがって、これは仮説主導のアプローチです。限られた数のSNPのみがテストされるため、比較的小さなサンプルサイズで関連性を検出するのに十分です。候補遺伝子関連アプローチは、独立したサンプルでGWASの調査結果を確認するためにもよく使用されます。

ゲノムワイドSNPデータはホモ接合性マッピングに使用できます。^[40]ホモ接合性マッピングは、ホモ接合性常染色体劣性遺伝子座を識別するために使用される方法であり、疾患の発症に関与するゲノム領域または遺伝子をマッピングするための強力なツールになり得ます。

最近、予備的な結果から、SNPは生物のエピジェネティックプログラムの重要な構成要素であることが報告されました。^{[41] [42]}さらに、ヨーロッパと南アジアの集団を対象とした国際的な研究では、特定のCpG部位のメチル化におけるSNPの影響が明らかになりました。^[43]さらに、GWASデータベースを使用したmeQTLエンリッチメント解析では、これらの関連性が生物学的形質の予測に重要であることが実証されました。^{[43] [44] [45]}  

SNP は歴史的に法医学的 DNA サンプルを容疑者と照合するために使用されてきましたが、STRベースのDNA フィンガープリンティング技術の進歩により時代遅れになりました。しかし、次世代シーケンシング(NGS) 技術の開発により、民族、髪の色、目の色などの表現型の手がかりに SNP を使用する機会が増え、一致の確率が高くなる可能性があります。これは、他の方法では不明な可能性のある情報を提供することで顔の再構築の精度を高めるためにも適用でき、この情報は STR DNA プロファイルの一致がなくても容疑者を特定するために使用できます。

SNP と STR のどちらを使用するかのデメリットは、SNP では STR よりも情報量が少なく、容疑者のプロファイルを作成する前に分析に必要な SNP が多くなることです。さらに、SNP はサンプルの比較分析にデータベースの存在に大きく依存します。ただし、サンプルが劣化していたり​​、サンプル量が少ない場合は、SNP 技術が STR 法の優れた代替手段となります。SNP (STR とは対照的に) には潜在的なマーカーが豊富にあり、完全に自動化でき、必要なフラグメント長を 100bp 未満に短縮できる可能性があります。[26]

薬理遺伝学は、治療に対する異なる反応に関連するSNPを含む遺伝的変異の特定に焦点を当てています。^[46]多くの薬物代謝酵素、薬物標的、または標的経路は、SNPの影響を受ける可能性があります。薬物代謝酵素の活性に関与するSNPは薬物の薬物動態を変える可能性があり、薬物標的またはその経路に関与するSNPは薬物の薬力学を変える可能性があります。したがって、SNPは、薬物曝露や治療の有効性を予測するために使用できる潜在的な遺伝子マーカーです。ゲノム全体の薬理遺伝学的研究は、薬理ゲノム学と呼ばれます。薬理遺伝学と薬理ゲノム学は、特に癌などの生命を脅かす疾患に対する精密医療の開発に重要です。

ヒトゲノム中のSNPのうち、ヒトの疾患に影響を及ぼす可能性があるのはごくわずかです。心臓病、代謝性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、精神疾患など、最も重要なヒト疾患について大規模なGWASが行われてきました。^[38]これらの疾患に比較的大きな影響を与えるSNPのほとんどが特定されています。これらの発見により、疾患の病因と分子経路に関する理解が大幅に向上し、より優れた治療法の開発が促進されました。より大きなサンプルサイズでのさらなるGWASにより、疾患に比較的小さな影響を与えるSNPが明らかになるでしょう。2型糖尿病、関節リウマチ、アルツハイマー病などの一般的で複雑な疾患では、複数の遺伝的要因が疾患の病因に関与しています。さらに、遺伝子間相互作用と遺伝子環境相互作用も、疾患の開始と進行に重要な役割を果たしています。^[47]

• rs6311とrs6313はヒト13番染色体上のセロトニン5-HT2A受容体遺伝子のSNPである。^[48]
• SNP − 3279C/A（rs3761548）はFoxp3遺伝子のプロモーター領域に位置するSNPの1つであり、癌の進行に関与している可能性がある。^[49]
• F5遺伝子のSNPは第V因子ライデン血栓症を引き起こす。 ^[50]
• rs3091244はヒト染色体1のCRP遺伝子における三遺伝子SNPの一例である。^[51]
• TAS2R38はPTCの味覚能力をコードしており、6つの注釈付きSNPが含まれています。^[52]
• M-フィコリンをコードするFCN1遺伝子のrs148649884とrs138055828は、組み換えM-フィコリンのリガンド結合能力を阻害した。^[53]
• シス調節モジュールのrs12821256は、KITリガンド遺伝子の転写量を変化させます。北ヨーロッパ人では、転写レベルが高いと茶色の髪になり、転写レベルが低いと金髪になります。これは、1つのSNPによる明白ではあるが病理学的ではない表現型の変化の例です。^[54]
• DNAミスマッチ修復遺伝子PMS2のイントロンSNP （ rs1059060、Ser775Asn）は、精子DNA損傷の増加と男性不妊のリスクと関連している。^[55]

遺伝子の場合と同様に、 SNP にもバイオインフォマティクスデータベースが存在します。

• dbSNPは国立生物工学情報センター（NCBI）のSNPデータベースです。2015年6月8日現在^[update]、dbSNPにはヒトの149,735,377個のSNPが登録されています。 ^{[56] [57]}
• Kaviar ^[58]はdbSNPを含む複数のデータソースからのSNPの概要です。
• SNPediaは、個人のゲノムの注釈、解釈、分析をサポートする wiki スタイルのデータベースです。
• OMIMデータベースは、多型と疾患の関連性を記述します（例：疾患をテキスト形式で提供します）
• dbSAP – タンパク質変異検出のための単一アミノ酸多型データベース^[59]
• ヒト遺伝子変異データベースは、ヒトの遺伝性疾患や機能的SNPを引き起こす、または関連する遺伝子変異を提供します。
• 国際ハップマップ プロジェクトでは、研究者がタグ SNP を特定して、各被験者に存在するハプロタイプのコレクションを決定できるようにしています。
• GWAS Central を使用すると、ユーザーは 1 つ以上のゲノムワイド関連研究における実際の要約レベルの関連データを視覚的に調べることができます。

国際SNPマップワーキンググループは、各SNPに隣接する配列を、Genebankの大きな挿入クローンのゲノム配列にアラインメントしてマッピングしました。これらのアラインメントは染色体座標に変換され、表1に示されています。 ^[60]このリストはそれ以来大幅に増加しており、たとえばKaviarデータベースには現在1億6,200万の単一ヌクレオチド変異体（SNV）がリストされています。

SNP の命名法には、個々の SNP に対して複数のバリエーションが含まれており、共通のコンセンサスがありません。

rs###標準はdbSNPで採用されており、「reference SNP」の頭文字「rs」に続いて一意の任意の番号が使用されています。^[61]上記の例のように、SNPはdbSNP rs番号で参照されることがよくあります。

ヒトゲノム変異協会 (HGVS) は、SNP に関する詳細な情報を伝達する標準を使用しています。例:

• c.76A>T: 「c.」はコード領域を示し、その後にヌクレオチドの位置を示す数字、その後にヌクレオチドの1文字の略語（A、C、G、T、またはU）、その後に置換を示す大なり記号（">"）、その後に置換するヌクレオチドの略語が続く^{[62] [63] [64]}
• p.Ser123Arg: タンパク質を表す「p.」に続いてアミノ酸の3文字の略語、アミノ酸の位置を表す数字、そして前者を置き換えるアミノ酸の略語が続く。^[65]

SNP は、2 つの対立遺伝子と、その 2 つの対立遺伝子を含む 3 つの遺伝子型 (ホモ接合A、ホモ接合 B、ヘテロ接合AB)のみを含むため、簡単に分析できます。このため、分析にはさまざまな手法が考えられます。たとえば、DNA 配列決定、キャピラリー電気泳動、質量分析、一本鎖高次構造多型(SSCP)、一塩基伸長、電気化学分析、変性 HPLC およびゲル電気泳動、制限酵素断片長多型、ハイブリダイゼーション分析などがあります。

SNPの重要なグループは、タンパク質レベルでアミノ酸の変化を引き起こすミスセンス変異に対応するものである。特定の残基の点突然変異は、タンパク質機能にさまざまな影響を与える可能性がある（影響なしから機能の完全な破壊まで）。通常、サイズと物理化学的特性が類似するアミノ酸の変化（ロイシンからバリンへの置換など）は軽度の影響があり、逆の場合は逆の影響がある。同様に、SNPが二次構造要素を破壊する場合（ αヘリックス領域でのプロリンへの置換など）、そのような突然変異は通常、タンパク質全体の構造と機能に影響を与える可能性がある。これらの単純なルールと他の多くの機械学習から得られたルールを使用して、SNPの影響を予測するための一連のプログラムが開発された。^[66]

• SIFT このプログラムは、アミノ酸の物理的特性と配列相同性に基づいて、実験室で誘発されたミスセンス変異または非同義変異がタンパク質機能にどのように影響するかについての洞察を提供します。
• LIST ^{[67] [68]} (Local Identity and Shared Taxa)は、タンパク質機能の変化から生じる突然変異の潜在的な有害性を推定する。これは、近縁種で観察される変異は遠縁種で観察される変異よりも保全を評価する上で重要であるという仮定に基づいている。
• スナップ2
• 容疑者
• ポリフェン-2
• SNP予測
• MutationTaster : 公式サイト
• Ensemblプロジェクトのバリアント効果予測ツール
• SNPViz Archived 2020-08-07 at the Wayback Machine ^[69]このプログラムは、影響を受けたタンパク質の3D表現を提供し、アミノ酸の変化を強調表示して、医師が変異タンパク質の病原性を判断できるようにします。
• プロヴェアン
• PhyreRiskは、変異体を実験的および予測されたタンパク質構造にマッピングするデータベースです。^[70]
• Missense3Dは、ミスセンス変異がタンパク質構造に与える影響に関する立体化学レポートを提供するツールである。^[71]

ウィキメディア・コモンズには、一塩基多型に関連するメディアがあります。

• NCBI リソース 2013-09-02 にWayback Machineにアーカイブ– NCBI の SNP の紹介
• SNPコンソーシアム株式会社 – SNP検索
• NCBI dbSNP データベース – 「単一塩基ヌクレオチド置換と短い欠失および挿入多型の両方の中央リポジトリ」
• HGMD – ヒト遺伝子変異データベースには、稀な変異と機能的SNPが含まれています。
• GWAS Central – 概要レベルの遺伝的関連性の発見の中央データベース
• 1000ゲノムプロジェクト – ヒトの遺伝的変異の詳細なカタログ
• WatCut 2007-06-18 にWayback Machineでアーカイブ– SNP-RFLP アッセイの設計のためのオンライン ツール
• SNPStats 2008-10-13 にWayback Machineでアーカイブ– SNPStats、遺伝的関連研究の分析のための Web ツール
• 制限ホームページ – 変異誘発プライマーの設計を含む、DNA制限およびSNP検出のためのツールセット
• 米国癌学会癌概念SNPに関するファクトシート
• PharmGKB – 薬理遺伝学および薬理ゲノミクスの知識ベース。薬物反応および疾患の結果に関連する SNP のリソース。
• GEN-SNiP は、Wayback Machineで 2010-01-19 にアーカイブされています。テスト DNA 配列内の多型を識別するオンライン ツールです。
• マウスとラットの遺伝子、遺伝子マーカー、対立遺伝子、および突然変異の命名規則
• HGNC ヒト遺伝子命名ガイドライン
• 銀河統合によるSNP効果予測
• Open SNP – 独自のSNPテスト結果を共有するためのポータル
• dbSAP 2016-12-20 にWayback Machineでアーカイブ– タンパク質変異検出のための SNP データベース