腫瘍抑制遺伝子

腫瘍抑制遺伝子（TSG）、または抗がん遺伝子は、細胞分裂と複製中に細胞を制御する遺伝子です。^{[ 1 ]}腫瘍抑制遺伝子に変異が生じると、その機能が失われたり低下したりします。他の遺伝子変異と組み合わさると、細胞が異常に増殖する可能性があります。これらの遺伝子の機能喪失は、がん遺伝子の活性化と比較して、ヒトのがんの発生においてさらに重要な意味を持つ可能性があります。^{[ 2 ]}

TSGは、ケアテイカー遺伝子、ゲートキーパー遺伝子、そして最近ではランドスケープ遺伝子というカテゴリーに分類できます。ケアテイカー遺伝子は、 DNA修復によってゲノムの安定性を確保し、変異すると変異の蓄積を許容します。^{[ 3 ]}一方、ゲートキーパー遺伝子は、細胞周期の進行を阻害するかアポトーシスを誘導することによって、細胞の成長を直接制御します。^{[ 3 ]}最後に、ランドスケープ遺伝子は、周囲の環境に寄与することによって成長を制御し、変異すると、制御されない増殖を促進する環境を引き起こす可能性があります。^{[ 4 ]}分子生物学、遺伝学、エピジェネティクスなどの分野からの医学の進歩に伴い、分類体系は進化しています。

癌遺伝子の発見と、細胞増殖や発達に関連する細胞プロセスを調節不全にする能力は、腫瘍抑制遺伝子の概念とは対照的に、文献に最初に現れた。^{[ 5 ]}しかし、遺伝子変異が腫瘍の増殖増加につながるという考えは、細胞の成長と発達を減少させる役割を果たす遺伝子という別の可能性のある遺伝学的考えに取って代わられた。この考えは、1969年にヘンリー・ハリスが体細胞ハイブリダイゼーションを用いて実験を行うまで確固たるものとはならなかった。^{[ 6 ]}

ハリスの実験では、腫瘍細胞を正常な体細胞と融合させてハイブリッド細胞を作製した。各細胞は両親から染色体を受け継いでおり、増殖後、これらのハイブリッド細胞の大部分は動物体内で腫瘍を形成する能力を持たなかった。 ^{[ 6 ]}これらのハイブリッド細胞における腫瘍形成能の抑制は、正常な体細胞内の遺伝子が腫瘍の増殖を阻止する抑制作用を持っているという仮説を研究者に抱かせた。^{[ 6 ]}この最初の仮説は、最終的にアルフレッド・クヌードソンによる最初の古典的な腫瘍抑制遺伝子の発見につながり、網膜芽細胞腫抑制タンパク質をコードするRb遺伝子として知られるようになった。^{[ 5 ]}

小児科医で癌遺伝学者のアルフレッド・クヌードソンは、網膜芽細胞腫を発症するには、腫瘍形成につながる両方の Rb 遺伝子の機能的コピーを失わせる2 つの対立遺伝子変異が必要であると提唱した。^{[ 6 ]}クヌードソンは、若い患者では両眼に網膜芽細胞腫が早期に発症することが多いが、まれなケースでは網膜芽細胞腫が後年発症し、片眼のみに発症することもあることを観察した。^{[ 5 ]}この独特な発症パターンにより、クヌードソンと他のいくつかの科学グループは 1971 年に、網膜芽細胞腫の早期発症は、 RB生殖細胞系遺伝子の機能喪失変異の 1 つの遺伝と、その後の機能的 Rb 遺伝子対立遺伝子におけるde novo 変異によって引き起こされるという仮説を正しく立てることができた。網膜芽細胞腫の片眼発症はより散発的に発生するが、これは腫瘍抑制特性を完全に失わせるために必要な 2 つのde novo 変異により、はるかに後年発症すると仮説が立てられた。^{[ 5 ]}この発見は、二段階ヒット仮説の基礎となった。腫瘍抑制遺伝子の機能喪失が腫瘍形成能の増加を引き起こすことを検証するために、 13q 14染色体における間質性欠失実験が行われ、Rb遺伝子座の欠失の影響が観察された。この欠失により網膜芽細胞腫の腫瘍増殖が増加し、腫瘍抑制遺伝子の喪失または不活性化が腫瘍形成能を増加させる可能性があることが示唆された。^{[ 6 ]}

癌遺伝子 とは異なり、腫瘍抑制遺伝子は一般的に二段階ヒット仮説に従います。この仮説は、特定のタンパク質をコードする両方の対立遺伝子が影響を受けなければ、その影響は現れないと述べています。^{[ 7 ]}遺伝子の対立遺伝子のうち一方だけが損傷を受けた場合でも、もう一方の対立遺伝子は適切な機能を維持するのに十分な量の正しいタンパク質を生成できます。言い換えれば、変異した腫瘍抑制遺伝子の対立遺伝子は通常劣性ですが、変異した癌遺伝子の対立遺伝子は通常優性です。^{[ 8 ]}

AG Knudsonが網膜芽細胞腫の症例について提唱した。^{[ 7 ]}彼は、米国の症例の 40% が生殖細胞系列の突然変異によって引き起こされていることを観察した。しかし、影響を受けた親は病気のない子供を持つことができたが、影響を受けていない子供は網膜芽細胞腫の子供の親になった。^{[ 9 ]}これは、突然変異した生殖細胞系列を遺伝しても、病気を発症しない可能性があることを示している。Knudson は、網膜芽細胞腫の発症年齢が2 次反応速度論に従うことを観察しており、これは 2 つの独立した遺伝的イベントが必要であることを示唆している。彼は、これは単一の遺伝子に関与する劣性突然変異と一致するが、両アレル突然変異が必要であることを認識した。遺伝性の症例は、遺伝した突然変異と正常アレルの単一の突然変異を伴う。^{[ 9 ]}非遺伝性の網膜芽細胞腫は、各アレルに 1 つずつ、2 つの突然変異を伴う。^{[ 9 ]}クヌードソンはまた、遺伝性の症例では両側性腫瘍が発生することが多く、非遺伝性の症例では単一の腫瘍のみが発生するのに比べて、より若い年齢で発症すると指摘した。^{[ 9 ]}

腫瘍抑制遺伝子の2ヒットルールには例外があり、例えばp53遺伝子産物の特定の変異などが挙げられます。p53変異は優性阻害として機能し、変異したp53タンパク質が非変異アレルから産生される天然タンパク質の機能を阻害する可能性があります。^{[ 10 ]} 2ヒットルールに従わない他の腫瘍抑制遺伝子としては、髄芽腫のPTCHや神経線維腫のNF1など、ハプロ不全を示すものがあります。別の例としては、細胞周期阻害因子であるp27があり、一方のアレルが変異すると発がん物質に対する感受性が高まります。^{[ 11 ]}

The proteins encoded by most tumor suppressor genes inhibit cell proliferation or survival. Inactivation of tumor suppressor genes therefore leads to tumor development by eliminating negative regulatory proteins. In most cases, tumor suppressor proteins inhibit the same cell regulatory pathways that are stimulated by the products of oncogenes.^[12] While tumor suppressor genes have the same main function, they have various mechanisms of action, that their transcribed products perform, which include the following:^[13]

1. Intracellular proteins, that control gene expression of a specific stage of the cell cycle. If these genes are not expressed, the cell cycle does not continue, effectively inhibiting cell division. (e.g., pRB and p16)^[14]
2. Receptors or signal transducers for secreted hormones or developmental signals that inhibit cell proliferation (e.g., transforming growth factor (TGF)-β and adenomatous polyposis coli (APC)).^[15]
3. Checkpoint-control proteins that trigger cell cycle arrest in response to DNA damage or chromosomal defects (e.g., breast cancer type 1 susceptibility protein (BRCA1), p16, and p14).^[16]
4. Proteins that induce apoptosis. If damage cannot be repaired, the cell initiates programmed cell death to remove the threat it poses to the organism as a whole. (e.g., p53).^[17]
5. Cell adhesion. Some proteins involved in cell adhesion prevent tumor cells from dispersing, block loss of contact inhibition, and inhibit metastasis. These proteins are known as metastasis suppressors. (e.g., CADM1)^[18][19]
6. DNAの誤りを修復するタンパク質。ケアテイカー遺伝子は、ゲノムの突然変異を修復し、細胞が突然変異を起こしたまま複製されるのを防ぐタンパク質をコードしています。さらに、DNA修復の低下による突然変異率の増加は、他の腫瘍抑制遺伝子の不活性化の増加と癌遺伝子の活性化につながります。^{[ 20 ]}（例：p53およびDNAミスマッチ修復タンパク質2（MSH2））。^{[ 21 ]}
7. 特定の遺伝子は、腫瘍抑制遺伝子および癌遺伝子としても機能する。腫瘍抑制機能を持つプロト癌遺伝子と呼ばれるこれらの遺伝子は、転写を正と負の両方に制御する「二重のエージェント」として機能する。（例：NOTCH受容体、TP53、FAS）。^{[ 22 ]}

腫瘍抑制遺伝子を含む遺伝子の発現は、 DNAメチル化として知られる生化学的変化によって変化する可能性がある。^{[ 23 ]}メチル化は、哺乳類の遺伝子の発現を一般的に制御するエピジェネティック修飾の一例である。ヒストン尾部またはDNAに直接メチル基が付加されると、ヌクレオソームが密に詰まって、この領域の遺伝子の転写が制限される。このプロセスは、遺伝子発現を阻害する能力があるだけでなく、突然変異の可能性を高めることもできる。Stephen Baylinは、プロモーター領域が過剰メチル化として知られる現象を経験すると、後に転写エラー、腫瘍抑制遺伝子のサイレンシング、タンパク質のミスフォールディング、そして最終的には癌の増殖につながる可能性があることを観察した。Baylinらは、アザシチジンとデシタビンとして知られるメチル化阻害剤を発見した。これらの化合物は、以前にサイレンシングされた遺伝子の再発現を誘導し、腫瘍細胞の細胞周期を停止させ、アポトーシスを強制することで、実際に癌の増殖を防ぐのに役立つ可能性がある。^{[ 24 ]}

現在、過剰メチル化の治療法や、組織過形成、腫瘍発生、または腫瘍の転移の予防を含む代替腫瘍抑制療法に関するさらなる臨床試験が調査されている。^{[ 25 ]} Wajed と共同研究しているチームは、腫瘍抑制遺伝子をサイレンシングできる遺伝子改変の早期治療オプションをいつか特定するために、腫瘍組織のメチル化を調査してきた。^{[ 26 ]} DNA メチル化に加えて、ヒストン脱アセチル化やクロマチン結合タンパク質などの他のエピジェネティック修飾は、腫瘍抑制遺伝子を含む配列などの目的の配列を DNA ポリメラーゼが効果的に転写するのを妨げる可能性がある。^{[ 27 ]}

遺伝子治療は、変異または欠失した遺伝子型の機能を回復させるために使用されます。腫瘍抑制遺伝子が、発現が減少または全くなくなるような形で変化すると、宿主にいくつかの深刻な問題が発生する可能性があります。これが、腫瘍抑制遺伝子が遺伝子治療のために研究され、使用されている理由です。現在、細胞に遺伝物質を導入するために使用されている主な2つのアプローチは、ウイルス送達法と非ウイルス送達法です。^{[ 26 ]}

^{[ 26 ]}

• 網膜芽細胞腫タンパク質（pRb）。pRbはヒト網膜芽細胞腫で発見された最初の腫瘍抑制タンパク質ですが、最近の証拠はpRbが腫瘍生存因子としても関与していることを示唆しています。RB1遺伝子は、細胞増殖を阻害し、細胞分裂と細胞死を制御するゲートキーパー遺伝子です。^{[ 9 ]}具体的には、pRbはE2Fに結合して必要な遺伝子転写を抑制することにより、細胞周期がG1期からS期へ進行するのを阻止します。^{[ 31 ]}これにより、損傷がある場合に細胞がDNAを複製するのを防ぎます。
• p53。TP53は、ゲノムの守護者と呼ばれるタンパク質p53をコードしています。p53は、DNA修復、アポトーシスの誘導、転写、細胞周期の調節など、細胞内でさまざまな機能を持っています。 ^{[ 32 ]} p53の変異は多くのヒトの癌に関与しており、毎年診断される650万件の癌のうち、約37%がp53の変異に関連しています。^{[ 32 ]}このため、新しい癌治療の人気の標的となっています。p53のホモ接合性喪失は、結腸癌の65%、乳癌の30～50%、肺癌の50%で見られます。p53の変異は、白血病、リンパ腫、肉腫、神経原性腫瘍の病態生理にも関与しています。 p53遺伝子の異常は、リー・フラウメニ症候群（LFS）において遺伝する可能性があり、様々な種類の癌を発症するリスクを高める。
• BCL2。BCL2は、アポトーシスを誘導または阻害するタンパク質のファミリーです。^{[ 33 ]}主な機能は、ミトコンドリア膜の構成を維持し、シトクロムcが細胞質に放出されるのを防ぐことです。^{[ 33 ]}シトクロムcがミトコンドリアから放出されると、シグナル伝達カスケードが開始され、アポトーシスが始まります。^{[ 34 ]}
• SWI/SNF。SWI /SNFはクロマチンリモデリング複合体であり、腫瘍の約20%で失われています。^{[ 35 ]}この複合体は、20種類の異なる遺伝子によってコードされる10～15個のサブユニットで構成されています。^{[ 35 ]}個々の複合体の変異はミスフォールディングを引き起こし、複合体全体としての協調機能を損なう可能性があります。SWI/SNFはヌクレオソームを移動させ、DNAを凝縮させ、特定の遺伝子の転写を可能にしたり、転写を阻害したりする能力を持っています。^{[ 35 ]}この能力に変異が生じると、遺伝子が間違ったタイミングでオンまたはオフになる可能性があります。

DNAシーケンスのコストが下がり続けるにつれて、より多くの癌のシーケンスが可能になります。これにより、新しい腫瘍抑制因子の発見が可能になり、将来的にさまざまな癌を治療および治癒する方法についての洞察が得られます。腫瘍抑制因子の他の例としては、pVHL、APC、CD95、ST5、YPEL3、ST7、ST14、p16、BRCA2などがあります。^{[ 36 ]}

• 抗がん遺伝子
• 転移抑制剤
• 腺腫性ポリポーシス大腸
• オンコジーン
• 癌
• DNA修復
• シグナル伝達
• フォン・ヒッペル・リンドウ結合タンパク質1
• BRCA1
• p53

• オハイオ州立大学におけるTCF21遺伝子の発見
• ショウジョウバエの癌遺伝子と腫瘍抑制遺伝子 - インタラクティブ・フライ
• 腫瘍抑制遺伝子データベース（2012年公開、2014年1月9日にWayback Machineにアーカイブ済み）