光延反応

光延反応は、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチル（ DEAD）やアゾジカルボン酸ジイソプロピル（DIAD）などのアゾジカルボキシレートを用いて、アルコールをエステルなどの様々な官能基に変換する有機反応である。 ^[1] DEADとDIADが最も一般的に使用されているが、他の様々なアゾジカルボキシレートがあり、それらはより簡単な後処理や精製を促進し、場合によってはより塩基性の求核剤の使用を促進する。光延反応は、於養光延（1934–2003）によって発見された。典型的なプロトコルでは、アルコール、カルボン酸、およびトリフェニルホスフィンをテトラヒドロフランまたは他の適切な溶媒（ジエチルエーテルなど）に溶解し、氷浴を使用して0℃に冷却し、THFに溶解したDEADをゆっくりと加え、室温で数時間撹拌する。^[2]アルコールはホスフィンと反応して良好な脱離基を生成し、その後求核剤がそれを置換するにつれて、古典的なS _{N 2様式で}立体化学の反転を受ける。アゾジカルボキシレートが目的の求核剤ではなく脱離基を置換すると、一般的な副生成物が生成されます。これは、求核剤が十分に酸性でない（pK a_が13より大きい）か、立体的または電子的制約のために十分に求核的でない場合に発生します。窒素求核剤を使用するこの反応のバリエーションは、福山–光延として知られています。

いくつかのレビューが出版されている。^{[3] [4] [5] [6] [7]}

光延反応の反応機構はかなり複雑であり、中間体の正体とその役割は議論の対象となっている。

まず、トリフェニルホスフィン（2 ）がジエチルアゾジカルボキシレート（ 1 ）に求核攻撃を起こしてベタイン中間体3を生成し、これがカルボン酸（4）を脱プロトン化してイオン対5を形成する。イオン対5の形成は非常に速い。

機構の第二段階はリン中心であると提案されており、DEADはヒドラジンに変換されています。中間体8〜11の比率と相互変換は、カルボン酸のpKaと溶媒の極性に依存します_。 [ ^{8] [9] [10]}いくつかのリン中間体が存在するが、カルボキシレートアニオンによる中間体8への攻撃が、目的の生成物12とトリフェニルホスフィンオキシド（13 ）を形成する唯一の生産的な経路です。

オキシホスホニウム中間体8の形成は遅く、アルコキシドによって促進される。したがって、反応全体の速度はカルボキシレートの塩基性と溶媒和によって制御される。^[11]

光延反応の試薬の添加順序は重要になることがある。典型的には、アルコール、カルボン酸、トリフェニルホスフィンをテトラヒドロフランまたは他の適切な溶媒（ジエチルエーテルなど）に溶解し、氷浴で0℃まで冷却し、THFに溶解したDEADをゆっくりと添加し、室温で数時間撹拌する。これがうまくいかない場合は、ベタインを予備生成するとより良い結果が得られる可能性がある。ベタインを予備生成するには、テトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィンに0℃でDEADを加え、続いてアルコールを加え、最後に酸を加える。^[12]

カルボン酸以外にも求核剤として働く官能基は数多くあります。反応が成功するには、求核剤のp K a_が15 未満である必要があります。

生成物の分離を簡素化し、大量の化学廃棄物の発生を避けるために、元の試薬の組み合わせに対するいくつかの改良が開発されてきた。光延反応の１つのバリエーションでは、樹脂結合トリフェニルホスフィンを使用し、DEADの代わりにジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレートを使用する。酸化されたトリフェニルホスフィン樹脂は濾過によって除去することができ、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート副産物はトリフルオロ酢酸で処理することによって除去される。^[18] ブルース・H・リプシュッツはDEADの代替品であるジ-(4-クロロベンジル)アゾジカルボキシレート(DCAD)を開発した。これを使用すると、ヒドラジン副産物は濾過によって簡単に除去でき、DCADに戻してリサイクルすることができる。^[19]

DEADを化学量論量ではなく触媒量で使用できる改良法も報告されているが、この手順ではヒドラジン副産物をDEADに戻すために化学量論量の（ジアセトキシヨード）ベンゼンを使用する必要がある。^[20]

デントンと共同研究者は、リン(III)触媒を用いて基質を活性化し、求核攻撃における反転を確実にし、ディーン・スタークトラップを用いて副生成物の水を除去する、光延反応の酸化還元中性変種を報告した。^[21]

角田らは、トリフェニルホスフィンとジエチルアゾジカルボキシレートを1つの試薬、すなわちホスホランイリドに組み合わせることができることを示した。（ シアノメチレン）トリメチルホスホラン（CMMP、R = Me）と（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（CMBP、R = Bu）はどちらも特に効果的であることが証明されている。^[22]

イリドは還元剤と塩基の両方の働きをする。副生成物はアセトニトリル（6）とトリアルキルホスフィンオキシド（8）である。

光延反応はアリールエーテルの合成に応用されている：^[23]

これらの特定の反応物では、ヒドロキシル基が弱酸性であるため、DEAD による変換は失敗します。代わりに、ベタイン中間体がより強い塩基である、関連する1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADDP) が使用されます。ホスフィンは、ポリマー支持トリフェニルホスフィン (PS-PPh ₃ ) です。

この反応はキニーネ、コルヒチン、サリン、モルヒネ、スティグマテリン、オイディストミン、オセルタミビル、ストリキニーネ、ヌファラミンの合成に使用されている。^[24]

• 脱水反応 — より広い範囲の反応
• アペル反応 — 光延条件に取って代わられた先行反応
• バージェス試薬 — 敏感な分子用のもう一つの脱水剤