クルチウス転位

クルチウス転位
名前の由来	テオドール・クルティウス
反応タイプ	転位反応
識別子
有機化学ポータル	クルチウス再配置
RSCオントロジー ID	RXNO:0000054

クルチウス転位（またはクルチウス反応、クルチウス分解）は、 1885年にテオドール・クルチウスによって初めて定義され、窒素ガスの損失を伴うアシルアジドのイソシアネートへの熱分解である。^[1]^[2]その後、イソシアネートは水、アルコール、アミンなどのさまざまな求核剤による攻撃を受け、それぞれ第一級アミン、カルバメート、または尿素誘導体を生成する。^[3]いくつかのレビューが発表されている。^[4]^[5]

アシルアジドの調製

アシルアジドは通常、酸塩化物または酸無水物^[6]とアジ化ナトリウム^[7]またはトリメチルシリルアジド^[8]との反応で作られます。アシルアジドは、アシルヒドラジンを亜硝酸で処理することによっても得られます。^{[9]あるいは、アシルアジドは、カルボン酸と}ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)との直接反応によっても形成されます。^[10]^[11]

反応メカニズム

クルチウス転位は2段階のプロセスであると考えられており、窒素ガスの損失によりアシルニトレンが形成され、続いてR基が移動してイソシアネートが生成されます。しかし、最近の研究では、熱分解は協奏的プロセスであり、^[12]反応中にニトレンの挿入や付加の副産物が観察または分離されていないため、両方のステップが同時に起こることが示されています。^[13]熱力学計算も協奏的メカニズムを支持しています。^[14]

移動は、R 基の配置を完全に保持して起こります。R基の移動適性は、おおよそ三級 > 二級 ~ アリール > 一級です。形成されたイソシアネートは、その後加水分解されて一級アミンになるか、アルコールおよびアミンによる求核攻撃を受けて、それぞれカルバメートおよび尿素誘導体を形成します。

変更

研究によると、クルチウス転位は、それぞれアシル酸素原子のプロトン化または配位を介して、ブレンステッド^[15]とルイス酸の両方によって触媒されることが示されています。たとえば、ファールとノイマンは、三フッ化ホウ素または三塩化ホウ素触媒の使用により、転位に必要な分解温度が約100℃低下し、イソシアネートの収率が大幅に増加することを示しました。^[16]

光化学的転位

アシルアジドの光化学的分解も可能である。 ^[17]しかし、光化学的転位は協調的ではなく、弱いN-N結合の切断と窒素ガスの損失によって形成されるニトレン中間体によって起こる。反応性の高いニトレンは、ニトレンの挿入や付加などのさまざまなニトレン反応を起こし、望ましくない副生成物を生成する可能性がある。^{[18]以下の例では、ニトレン中間体が}シクロヘキサン溶媒のC-H結合の1つに挿入され、副生成物としてN-シクロヘキシルベンズアミドを形成します。

バリエーション

ダラプスキー劣化

ダラプスキー分解^[19]またはダラプスキー合成と呼ばれる一変種では、α-シアノエステルからアミノ酸への変換のステップの1つとしてクルチウス転位が起こります。エステルをアシルヒドラジンに変換するためにヒドラジンが使用され、亜硝酸と反応してアシルアジドが得られます。アジドをエタノール中で加熱すると、クルチウス転位によりエチルカルバメートが得られます。酸加水分解によりカルバメートからアミンが、ニトリルからカルボン酸が同時に生成され、生成物のアミノ酸が得られます。^[20]

ハーガー反応

ホスフィン酸アジドの光化学的クルチウス様移動および転位により、メタホスホニミデート^{[21]が形成されます。これは}ハーガー反応（レスター大学のマーティン・ハーガー博士にちなんで命名）としても知られています。^[22]これに続いて、以下の例ではメタノールで加水分解され、ホスホナミデートが得られます。

クルチウス転位とは異なり、ホスフィン酸アジド上のR基は移動できる選択肢がある。ハーガーは、アルキル基がアリール基に優先的に移動することを発見した。この優先性はメチル基、第一級基、第二級基、第三級基の順に高くなる。これはおそらく立体的および立体配座的要因によるもので、R基がかさばるほど、フェニル基の移動に不利な配座となる。^[23]

合成アプリケーション

クルチウス転位は多種多様な官能基を許容し、イソシアネートを攻撃するために使用される求核剤の選択に応じて多くの異なる基を組み込むことができるため、合成上の大きな有用性があります。

例えば、tert-ブタノールの存在下で反応を行うと、有機合成において有用な中間体であるBoc保護アミンが生成される。^[24]^{[25]同様に、}ベンジルアルコールの存在下でクルチウス反応を行うと、Cbz保護アミンが形成される。^[26]

トリキナセン

RBウッドワードらは1964年にポリキナントリキナセンの全合成のステップの1つとしてクルチウス転位を用いた。中間体（ 1 ）のエステルの加水分解に続いてクルチウス転位が行われ、（ 2 ）のカルボン酸基がメチルカルバメート基（3 ）に84％の収率で変換された。その後、さらなるステップでトリキナセン（4）が得られた。^[27]

オセルタミビル

石川らは、抗ウイルス薬オセルタミビル（別名タミフル）の合成において、標的分子のアシルアジドをアミド基に変換する重要なステップの1つとしてクルチウス転位を利用した。この場合、転位によって形成されたイソシアネートがカルボン酸によって攻撃され、アミドが形成される。その後の反応はすべて同じ反応容器で実行でき、最終生成物を全体の収率57％で得ることができる。著者らが強調したクルチウス反応の重要な利点は、室温で実行できるため、加熱による危険性が最小限に抑えられることである。このスキームは全体として非常に効率的で、鳥インフルエンザの治療に使用されるこの重要かつ貴重な薬を製造するのに3回の「ワンポット」操作しか必要としなかった。 [ ^28]

ジエボジアミン

ジエボジアミンは、伝統的な漢方薬として広く使用されている植物Euodia ruticarpa由来の天然物です。Unsworthらによる保護基フリーのジエボジアミン全合成では、合成の第一段階で三フッ化ホウ素触媒によるクルチウス転位を利用しています。活性化イソシアネートはその後、求電子芳香族置換反応でインドール環と素早く反応し、94%の収率でアミドを与え、その後の段階でジエボダミンを与えます。^[29]

参照

参考文献

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外部リンク

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